NIH、川大、山大、南大联合发现，甘露糖竟然可以缓解 I 型糖尿病等自身免疫疾病

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《自然医学》：惊喜！NIH、川大、山大、南大联合发现，遍地都是的甘露糖竟然可以缓解 I 型糖尿病等自身免疫疾病- h; _3 [3 H7 N! h
来源:奇点网 / 作者:应雨妍 / 2017-07-26
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3 _1 ~- @* ]" s: z% v- i9 _一说起食物中的糖，我们首先想到的通常是葡萄糖、果糖和蔗糖等等。这些对于糖尿病患者来说，真的是冤家一般的存在，不过，奇点糕要是跟大家说，有一种“糖”可以抑制 I 型糖尿病的发展，大家敢不敢信？
' J& }1 b7 e1 m# c9 l/ p% k7 \* t这个神奇的“糖”就是葡萄糖的“异构体姐妹”——D- 甘露糖。D- 甘露糖天然存在于许多水果中，比如因为“保健”效果被炒得火热的蔓越莓。D- 甘露糖在我们血液中的水平还不到葡萄糖的 1 /50，也没有葡萄糖那么受到重视。不过，来自中美两国的研究人员通力合作，首次揭示出了 D - 甘露糖对 T 细胞的调节作用，以及通过饮水补充居然还可以抑制 I 型糖尿病等自身免疫性疾病的发生和发展 [1]！
0 n- h/ o( C7 A" G6 V6 _这项研究发表在今天的《自然医学》杂志上，研究由美国国立卫生研究院（NIH）、四川大学华西口腔医院、山东大学和南京大学医学院附属鼓楼医院的研究人员共同完成 [1]。研究的通讯作者是 NIH 的陈万军教授，陈教授硕士毕业于山东大学医学院，目前是 NIH 的终身教授 [2]。研究的第一作者是来自华西口腔医院，目前是陈教授实验室一员的张敦房博士。$ g! F1 P- J- [3 y0 ?

2 G7 b! V8 i% Q5 _% v( B陈万军教授( S+ B7 c0 u" m4 f2 a. \0 b
陈教授曾在 2003 年时首次发现了我们体内初始 T 细胞转化为调节性 T 细胞（Treg）的一个机制——由 TGF-β蛋白介导，增加了初始 T 细胞中 Foxp3 基因的表达，促进它转化为 Treg[3]。这项研究改变了过去大家对 Treg 的认识。4 v6 ?( H) f0 I; R
在这次的新研究中，D- 甘露糖对自身免疫性疾病的抑制作用也正是通过这位 Treg 实现的。首先研究人员在培养基中对 D - 甘露糖和 T 细胞进行了共同培养，结果显示，D- 甘露糖增加了 Foxp3 的表达，抑制了初始 T 细胞的增殖，增强了它向 Treg 的转化。在接下来的小鼠体内实验中，研究人员同样观察到了这个现象。这意味着，D- 甘露糖可以提高体内 Treg 的水平。
/ w5 x  J7 o/ |2 V1 j8 ], c+ }Treg 作为维持体内免疫稳态的一个免疫细胞，也被科学界“寄予厚望”。它可以抑制效应 T 细胞的活化和增殖，调控不适当或者过强的免疫应答。科学家也发现，在一些自身免疫性疾病中，Treg 功能丧失 [4]，因此，有不少研究都希望通过注射外源 Treg 或是激活体内的 Treg 来治疗自身免疫性疾病。
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既然 D - 甘露糖能够增加 Treg 的水平，那么是不是也意味着有可能治疗自身免疫性疾病呢？为了验证这个想法，研究人员首先构建了 Treg 缺陷的 I 型糖尿病小鼠模型，在它们 7.5 周龄的时候开始在饮水中添加 20% 的 D - 甘露糖，此时小鼠处于血糖水平正常，胰岛刚刚开始出现炎症的糖尿病前期阶段 [5]。
, e5 Q. v' x6 ?: g: R  _: l8 v% ^; d& z不出研究人员所料，不补充 D - 甘露糖的对照组小鼠在 12-13 周的时候开始出现一些糖尿病症状，到了第 23 周，80-90% 的对照组小鼠都成了真正的“糖尿病鼠”。反观补充了 D - 甘露糖的小鼠，只有不到 10% 最终真的患上了糖尿病！在受益于 D - 甘露糖的小鼠中，研究人员发现它们的胰岛炎症减轻了，胰岛细胞的数量也明显要多得多。0 K' M/ u: J* A( P5 Y, i
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a：D- 甘露糖补充小鼠（黑色圆形）和对照组小鼠（白色圆形）未患糖尿病的数量变化# [7 ~4 j* `" W
b：D- 甘露糖补充小鼠（下）和对照组小鼠（上）胰岛细胞数量的对比（箭头所指位置）% r/ ?5 c- m1 Z) E4 s; z) P) X: c
通过追踪，研究人员发现补充 D - 甘露糖的小鼠 Treg 的“活动频率”明显高于对照组小鼠，这说明 D - 甘露糖激活了 Treg，让它们在小鼠的体内发挥了抑制作用。那么除了预防外，对于已经发生了糖尿病的小鼠，D- 甘露糖还能有这样的抑制作用吗？* E0 C% X3 Y' l" ]6 G* z; f' E
于是，研究人员又准备了两组小鼠，一组血糖在 140–160 mg/dL 之间，另一组更是高达 200–230 mg/dL。研究人员将它们再分别分为两组，其中一组饮水中加入了 D - 甘露糖，一段时间后，他们发现，不额外进行任何治疗的情况下，D- 甘露糖组小鼠的血糖水平基本保持不变化，而对照组的血糖分别飙升到了 400-600mg/dL 和 500-600mg/dL！
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血糖在 140–160 mg/dL 之间的 D - 甘露糖补充小鼠（黑色圆形）和对照组小鼠（白色圆形）在 30 天内血糖变化情况0 k$ [3 u/ ^0 V  l
在 I 型糖尿病上获得了成功的研究人员决定“趁热打铁”，再试试其他的自身免疫性疾病，于是他们创建了卵清蛋白诱导的气道炎症小鼠，在人体中，气道炎症通常是由哮喘等疾病引起的。在这些小鼠中，饮水中 D - 甘露糖的添加同样引起了 Treg 细胞的激活，抑制了肺部气道炎症的发展，减少了气道中粘液的产生，显著降低了嗜酸性粒细胞（哮喘中引起气道炎症的主要原因）的水平。$ }* f( c" x% R7 j, x! T( E
看来 D - 甘露糖的补充确实是可以治疗自身免疫性疾病的，不过除了观察到疗效外，研究人员当然也想知道，这背后的机制究竟是什么。鉴于在最初的体外和体内实验中都发现了 Foxp3 基因的表达，因此他们怀疑，D- 甘露糖促进 Treg 水平的增加可能也是由 TGF-β蛋白介导的。
0 \0 R. d* }# U+ d- c/ s  j事实证明，这个猜想是正确的！研究人员发现，D- 甘露糖通过上调两个基因的表达增强了 TGF-β的信号转导，而当 TGF-β被人为阻断时，无论如何添加 D - 甘露糖都不能够使 Foxp3 基因表达量增加，也不能使培养基中和小鼠体内 Treg 的水平增加。并且，在 TGF-β受体缺失的小鼠体内，补充 D - 甘露糖也不能够让初始 T 细胞转化为 Treg。
' n6 p" Q5 s$ M0 G, {2 {更加值得注意的是，这个机制并不只在小鼠体内存在，研究人员还取得了人的 T 细胞，通过体外培养，也验证了 D - 甘露糖的补充通过 TGF-β蛋白促进了初始 T 细胞向 Treg 的转化。过去的一项研究证明，小鼠血液中 D - 甘露糖的水平增加至本来水平的 9 倍（从 100 到 900μM）依然是安全的 [6]，这次的研究所使用的量与当年一样，研究人员同样没有观察到副作用。对于人来说，不超过 2mM 都是可以良好耐受的 [7]，而研究人员发现，只需要 1mM 的 D - 甘露糖，Treg 的水平就可以有不小的提升，这意味着，如果这个方法能够进入临床，那么患者的安全性是有一定保障的。# n9 a, ]( `/ t6 T# u3 y7 Q
总而言之，这个研究为我们揭示了一个过去从未发现的 D - 甘露糖对 T 细胞的调节机制，从临床应用上来看，它在治疗包括 I 型糖尿病在内的自身免疫性疾病上可能大有用武之地 [1]，加上 D - 甘露糖也非常容易获取，奇点糕想，这个研究可能为自身免疫性疾病这个“老大难”的治疗提供新的思路。
6 Z6 q2 l; ^3 ~, f参考文献：/ o7 B$ f2 X  l, L' O
[1] Dunfang Zhang, et al. D-mannoseinduces regulatory T cells and suppresses immunopathology. Nature Medicine, 2017, doi:10.1038/nm.4375) B3 }4 X2 T/ U1 |2 h
[2] https://www.nidcr.nih.gov/research/NIDCRLaboratories/OralPharyngeal/WanjunChen.htm
9 P7 n- s& {+ y; s( u$ F[3] Chen W J, Jin W, Hardegen N, et al. Conversion of peripheral CD4+ CD25− naive T cells to CD4+ CD25+ regulatory T cells by TGF-β induction of transcription factor Foxp3[J]. Journal of Experimental Medicine, 2003, 198(12): 1875-1886.
3 O% u. Q5 C8 Z) @- [% p, I[4] Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. TREG-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2014, 10(9): 543-551.' h8 q- b" G8 R5 j: g6 \" W6 ~
[5] Anderson, M.S. & Bluestone, J.A. The NOD mouse: a model of immune dysregulation. Annu. Rev. Immunol. 23, 447–485 (2005).3 @7 j' t- d- z5 t5 p9 I0 E) @
[6] Davis J A, Freeze H H. Studies of mannose metabolism and effects of long-term mannose ingestion in the mouse[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2001, 1528(2): 116-126.; x' i/ i6 K7 q( u: l
[7] Mayatepek, E., Schröder, M., Kohlmüller, D., Bieger, W.P. & Nützenadel, W. Continuous mannose infusion in carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I. Acta Paediatr. 86, 1138–1140 (1997)( W  X; k& W; l+ K" @; |& l

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