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Rober P. Kruger$ |# r% D3 ?1 x$ f
0 C l" b) q: h- o9 @4 s, {0 ~Cell 137, 1165 – 1166, June 26, 20091 |3 ]2 }# c1 D* [* ]) D3 n* t
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& }2 s; D- a" P& ?- { 染色质调节在发育中的作用是本期发育生物学精选的主题。最近发现在糖基化和Polycomb类蛋白介导的抑制之间存在联系，这为组蛋白甲基转移酶缺失引起的发育疾病提供了线索。其他研究为特定发育变化（包括在胚胎生成过程中可塑性的丧失、Hox基因表达的时间控制、染色质远程作用对T细胞成熟的影响）提供了信息。
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·Polycomb的作用需要糖$ z, U9 ]- S+ I. v9 ?
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Polycomb类(PcG)蛋白可使重要的发育调节因子（如Hox基因）的表达在必须保持无活性的细胞中关闭。Gambetta等令人惊奇地发现果蝇的PcG基因super sex combs (sxc)为糖基转移酶编码。他们展示了sxc是脊椎动物的O-N-乙酰葡糖胺转移酶(OGT)在果蝇中的同源物，OGT可用N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)修饰丝氨酸和苏氨酸残基。有报道称被GlcNAc修饰的蛋白位于染色质。鉴于这项报道，Gambetta等使用识别O-GlcNAc的抗体进行了染色质免疫沉淀(ChIP)测定。在他们鉴定的被GlcNAc修饰蛋白占据的1138个基因位点中，有490个位于PcG蛋白Polyhomeotic或PcG复合物RhoRC结合的Polycomb响应序列中。这些研究人员进一步证实Polyhomeotic是GlcNAc的体内修饰靶点。这个特定底物是否与Sxc丢失有关尚不清楚。如果确实如此，进一步的工作应能测定GlcNAc对Polyhomeotic（或其他标靶）的修饰可支持PcG介导的转录抑制。PcG介导的基因转录抑制研究的另一个重要方面是探索葡萄糖浓度的潜在影响，在其他研究中已揭示葡萄糖可调节OGT的活性。' G8 r" m6 q9 i9 S
' V' \. d0 \! pM.G. Gambetta et al. (2009) Published online May 29, 2009. 10.1126/Science.1169727- t, j% W g) s7 {! `
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/ ?" u" W. G* H2 o·WHSC1使转录调节和组蛋白修饰相互关联
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8 `& F: m9 Y- m/ W4 O( t; @ Wolf-Hisrchhorn综合症是发育疾病，其特征是智力迟钝、中线缺损、心脏畸形和颅面异常。WHSC1是与此病有关的基因，存在于患者的半合子缺失的基因组区域中。Nimura等发现小鼠Whsc1的功能和Wolf-Hisrchhorn综合症之间存在联系。Whsc1是组蛋白H3赖氨酸36(H3K36)三甲基转移酶，Nimura等揭示了Whsc1的缺失可降低胚胎干细胞(ES)的H3K36的三甲基化水平。小鼠Whsc1的缺失可产生与人类Wolf-Hisrchhorn综合症类似的异常，包括心脏和中线缺损。Nimura等的研究数据表明，Whsc1在ES细胞中与重要的相关转录因子（如Sall1, salll4和Nanog）和某些有重要功能的蛋白[如O-N--乙酰葡糖胺转移酶(OGT)，见上文]有物理上的相互作用。Whsc1与这些转录因子的相互作用可抑制其标靶的转录。Whsc1在心脏中与转录因子Nkx2-5（心脏发育的关键调节因子）相互作用，Nkx2-5标靶基因转录的改变与Whsc1缺失引发的心脏缺损有关。这些发现揭示了Whsc1在发育中与关键转录因子协同作用，对基因表达进行精细调节。
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' @0 d& L' k7 Q4 C/ |K. Nimura et al. (2009) Nature. Published online May 31, 2009. 10.1038/nature08086. m# G' R' Y7 {& F. J; M
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·Mes-2贯穿可塑性的始终0 A7 \1 I, u5 J+ Y) W ]' Q7 u" j1 E
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胚胎的特性是大多数细胞开始有特定的命运。Yuzyuk等揭示了作为早期胚胎生成特征的发育可塑性的窗口期，在Polycomb抑制复合物2 (PRC2)遭到破坏的线虫中可以延长。Yuzyuk等研究了特定的基因表达，使用体内成像追踪丢失了PRC2组分MES-2/E(z)之后胚胎的发育变化。例如，肌肉细胞决定因子MyoD的异位表达，在相同发育阶段可使缺少MES-2的胚胎比野生型胚胎有更大的可能性分化成肌肉。这些发现表明细胞命运专一性和发育可塑性并非密不可分，而是可以处于不同的控制之下。Yuzyuk等的数据也表明，PCR2通过对染色质结构的影响，在发育可塑性的缺失中起作用。在胚胎生成期间，当发育可塑性大大降低时，染色质变得更紧密，但MES-2的缺失可妨碍染色质的这种变化。染色质的这类重组变化在重要的分化基因区域（如myo-2和pax-1）以依赖于MES-2的方式进行。进一步的研究将揭示PRC2指导的这种大规模基因组重组的机制，并将检测哪些因素控制这个过程的发生时间。1 k( K& p0 N# Z* r$ A( ?: z
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T. Yuzyuk et al. (2009). Dev. Cell 16, 699-710
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) W1 X, x1 i& p* L/ d7 `·染色质修饰是Hox基因接力的一部分% W8 P! z7 m$ v& }# n5 l
1 J' r! |, X3 C0 _ Hox基因按照其在基因簇中的线性顺序依次表达。尽管Hox基因表达的特性控制身体形态发育，并且在线性基因顺序和在发育过程中基因表达的时间之间存在重要关联，但这种现象的形成机制尚不清楚。Soshnikova和Duboule的新发现揭示了在小鼠尾芽的发育中，在Hox基因簇周围分布着特定的染色质修饰模式。这种类型的基因活化和抑制标记受Trithorax组蛋白和Polycomb组蛋白的控制，与在特定胚胎阶段的基因表达模式有相关性。更为重要的是，组蛋白修饰的持续进行需要有排列成完整长链的基因。如果3Mb倒位打断了HoxD基因簇的连续性，Hox基因表达的时间顺序出现跨越断裂点的异常，这将导致组蛋白标记类型的改变。组蛋白标记的这种模式是否想波浪一样沿着基因移动？如果确实如此，怎样精确控制波浪的前进速度？进一步的工作可探索这种类型的表观遗传扩散是否也存在于Hox基因以外的其他基因中，这将揭示相邻基因之间的特殊连接。
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Z7 a9 F+ ~& F& `$ [( f3 @N. Soshnikova and D. Doule (2009). Science 324, 1320-1323* t: B; a3 Z8 T4 ~% X
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·凝聚蛋白(cohesion)可保持染色体的远距离相关性
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Hadjur等的新研究表明，在有丝分裂中将姐妹染色单体粘在一起的凝聚蛋白，也可调节发育过程中的基因表达。他们的数据表明，凝聚蛋白可稳定IFNG基因[为细胞因子干扰素γ(IFN-γ)编码]区域的染色体远距离作用。T辅助细胞(Th1)表达IFN-γ，但Th1细胞的祖细胞非极性CD4+T细胞不能表达IFN-γ。Hadjur等使用染色体捕获(3C)技术，分析在T细胞分化步骤中的IFNG基因的拓扑学。他们揭示了在Th1细胞中，IFNG与大量结合了CTCF和凝聚蛋白的上下游染色质有远距离顺式相互作用。CTCF是可形成染色质环的多功能DNA结合蛋白，可与凝聚蛋白结合。这种发生在IFNG基因的远距离相互作用很少发生在非极性CD4+T细胞和Th2细胞中，因为这些细胞不表达IFN-γ。当用作用于凝聚蛋白亚基RAD21的小干扰RNA处理Th1细胞时，这种远距离相互作用消失，IFN-γ的表达减少。这项发现表明，凝聚蛋白可帮助稳定表达IFN-γ的IFNG基因的细胞专一性染色体构象。更重要的意义是凝聚蛋白在保持染色体拓扑学结构中有普遍作用，可调节对细胞分化等发育过程十分重要的基因的表达。
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- i2 O: A1 }/ ~2 {. \S. Hadjur et al. (2009). Nature. Published online May 20, 2009. 10.1038/nature08079
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( W) U% ?7 G& d& c本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-10-12 12:09
发表于 2015-5-27 07:34
