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通过分化治疗根除乳腺癌干细胞7 n1 t7 [* P, o& c7 l* Q
% Q n. i' ^: ]2 oHartmut Beug
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; u) P" f! x6 `2 |' UCell 138, 623-625, Aug. 21, 2009
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在肿瘤转移过程中，迁移的乳腺癌干细胞失去极性，导致上皮转换成间叶(EMT)。Gupta等利用癌干细胞的这种状况开发了一种高通量筛选，成功鉴定了通过诱导分化专一性抑制癌干细胞的小分子。4 Z2 K( r: z- G# O: e4 E
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, \ `0 Q9 L! V: U 尽管肿瘤转移是80%以上癌症患者的死因，但导致肿瘤转移的分子机制尚不清楚。最新的研究表明肿瘤转移与上皮细胞极性机制的丧失有关，这种机制的丧失导致上皮转换成间叶(EMT)。上皮细胞极性来自多种细胞过程，包括细胞骨架蛋白和质膜蛋白的极性运送、扩散屏障的形成以及一个3 D结构机制（可对来自受体、粘着蛋白和邻近细胞的细胞外信息进行整合）。在EMT过程中，上皮细胞极性的丧失可导致许多信号传导途径、转录因子、染色质调节因子以及参与细胞粘着和极性的蛋白质的调节发生改变。可调节细胞极性的癌基因和肿瘤抑制因子数量庞大且不断增多。最近的研究表明上皮干细胞可发生EMT，EMT诱导可使上皮细胞具有明显干细胞特征。上皮细胞也可因致癌Ras的超量表达而显现癌干细胞特征。Gupta等在本期Cell发表的研究工作使用新发现的乳腺上皮细胞的特性（即通过特定的遗传改变可诱发EMT以及干细胞特征），建立了大量筛选可专一性作用癌干细胞标靶的化合物的方法。
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% M$ ?: d8 y$ \- p% @0 G Gupta等使用端粒酶永久化的人乳腺上皮(HMLE)细胞。在这种细胞中，使用RNA干扰敲除E-钙粘附蛋白后，可促进EMT，产生典型癌干细胞特征，包括高水平CD44、低水平CD24以及形成乳腺球的能力。去除E-钙粘附蛋白后的这类细胞对某些肿瘤化疗的抗性增加，这与可引起体内肿瘤复发的人乳腺癌干细胞类似。Gupta等发现这些细胞非常适合大规模筛选可专一性消除癌干细胞的化合物。他们在筛选中最重要的发现是盐霉素，这是一个高专一性钾离子载体，可帮助离子双向流动。盐霉素可破坏有癌干细胞特征的细胞。在Ras转化的HMLE细胞的混合制备物中，某些细胞有EMT和癌干细胞特征，另一些细胞则无这些特征，盐霉素可专一性地消除有癌干细胞特征的细胞。相反，现有的癌化疗试剂（如紫杉酚）则无专一性，甚至导致癌干细胞的富集。另外，在使用4T1啮齿动物癌细胞的小鼠肺转移模型中，盐霉素可使这些细胞的部分EMT表型完全逆转，产生上皮表型。尽管盐霉素的作用机理还不清楚，但很明显它可随着细胞周期的停止，诱导上皮分化，而不引发细胞毒性，这与盐霉素在其他若干人乳腺癌细胞系中不阻断增殖的证据相吻合。
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更重要的是，盐霉素也可在小鼠中消除有癌干细胞特征的细胞。4T1细胞（或Ras转化的HMLE细胞）用盐霉素处理后，在小鼠中很少能形成肿瘤。用盐霉素或紫杉酚处理接种了SUM159人乳腺癌细胞的小鼠，可使肿瘤形成延迟14天。另外，盐霉素可诱导质膜E-钙粘附蛋白在肿瘤中的表达，这表明盐霉素可通过诱导癌干细胞分化而消除这些细胞。盐霉素也能抑制4T1细胞向肺转移，这一点与紫杉酚不同，后者在小鼠模型中可增加4T1细胞向肺转移。总之，盐霉素可通过在进行EMT的迁移性癌干细胞中诱导分化，抑制癌细胞转移。) I: v) `/ M( L9 u4 x- m
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Gupta等使用全面表达谱，展示了具有癌干细胞特征的某些Ras转化的HMLE细胞，可有天然乳腺干细胞和人肿瘤癌干细胞的基因表达特征。他们比较了三种细胞状态：①Ras转化的HMLE细胞用紫杉酚处理与用盐霉素处理的比较；②人原代乳腺上皮细胞的乳腺球与分化培养的比较；③从正常人乳腺和从乳腺癌分离的表达高水平CD44的细胞和表达高水平CD24的细胞的比较。Gupta等发现在以上比较中，有25个基因上调，有14个基因下调。该分析清楚表明，由盐霉素消除的Ras转化的HMLE细胞，具有乳腺和癌干细胞基因表达的特征。
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现有的乳腺癌治疗往往不能使患者长期生存，这是由于化疗抗性乳腺癌干细胞可导致肿瘤复发，因此急需可专一性作用这些癌干细胞的新治疗方法。Gupta等的开发的方法可方便地筛选专一性作用乳腺癌干细胞标靶的药物，是该领域的重大进展。他们使用的方法基于如下原理：正常乳腺干细胞和癌干细胞有高度可塑上皮细胞表型，在细胞培养中可发生EMT。但尚不清楚在EMT之后，盐霉素怎样作用这些细胞。盐霉素可作为抗生素作用动物的真核寄生虫，并可在骨发育中抑制软骨降解。由于盐霉素是高度专一的钾离子载体，它可能干扰癌干细胞钾通道功能。有证据表明，肿瘤细胞表达各种K+通道的水平增高。K+通道的超量表达可加快细胞增殖，抑制K+通道的药物可抑制细胞增殖。更重要的是，某些K+通道调节细胞移动。与之类似的是，某些G蛋白偶联的K+通道在乳腺癌淋巴结转移中超量表达。由于细胞极性机制对细胞迁移非常重要，可以推测盐霉素作用的钾通道在上皮细胞极性和肿瘤转移中起关键作用，盐霉素可下调细胞极性和肿瘤转移。7 r( [; _* g7 }6 p6 }0 L2 j$ }* d
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-10-12 12:11
发表于 2009-11-8 20:07
