卵裂阶段的DNA分子甲基化活动模型的假设

凰龍泰

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        DNA甲基化是DNA自身的共价修饰，是真核生物基因表达在DNA水平上的调控方式之一。' W+ r5 y& a1 ^8 m# B0 E0 h/ v
        在脊椎动物细胞中，DNA甲基化严格限于CG序列中的胞嘧啶上，而且这种甲基化是可以遗传的。一种维持甲基转移酶可以选择性地作用于和甲基化CG配对的CG序列，使得亲代DNA上的甲基化格局作为子代DNA链甲基化的模板在分裂后直接被继承了。由于甲基化可以从一个细胞世代传到下一代细胞，所以也称“核记忆”。0 y: _* I: y" v8 |; J2 o( C5 G" ^
一、假设DNA的甲基化是为基因上了锁（或打结）
. `: _# a. v, J! j- @        目前认为，甲基化影响基因表达的机制有下列几种，1、直接作用：基因的甲基化直接改变了基因的构型，影响DNA特异顺序与转录因子的结合，使基因不能转录；2、间接作用：基因5＇端调控序列甲基化后与核内甲基化CG序列结合蛋白结合，阻止了转录因子与基因形成转录复合物；3、DNA去甲基化为基因表达创造了一个良好的染色质环境。因为DNA去甲基化与DNaseI高敏感区同时出现，后者为活化的标志。根据上述机制的了解，我们可以把DNA的甲基化，理解为在DNA某个基因的启动区上加了一把锁，又可以理解为用甲基化格局这种特殊的材料为DNA分子上某个基因的启动区上打了一个结实的结。而这把锁（或结）起到关闭该基因的转录作用。而去甲基化则是这把锁（或结）被打开了，于是这个基因的转录重新开放（即是基因的活化）。. F* Y9 o! q7 V9 L
二、主干X性染色体上DNA甲基化的调控机制的假设1 d" X+ m5 ], v! J! j. H
        本人的《原肠胚期的基因表达模型的假设》一文，推测胚胎干细胞的分化是发生在原肠胚期结束之时。其基因表达在主干X性染色体上。所以推测从受精卵的第一次卵裂开始，卵裂的增殖模式持续到三胚层形成的后期。4 y" A4 i5 [$ z- X) g
        生物学家发现，DNA甲基化格局在脊椎动物的发育过程中呈动态变化，受精后不久，基因组出现大范围的去甲基化。在发育的稍后阶段，当胚胎植入子宫壁时，再生甲基转移酶，对特定的未甲基化CG进行修饰，形成新的甲基化格局，然后新的甲基化格局随DNA一次次的分裂而蔓延。很多实验证明，甲基转移酶只有在基因调节蛋白和通用转录复合体等从DNA上解离后，才能对DNA进行甲基化，本人对上述实验的理解是：只有基因调节蛋白和通用转录复合体的结合之后才会有离解的现象，就像我们人类有结婚才有离婚的道理一样，因而表明：甲基转移酶只能对转录过的基因进行甲基化，甲基化只是关闭这个已经转录的基因。
  D- C. ?0 \/ y7 i  ?                根据上述现象和实验，推测卵裂阶段的去甲基化与重建甲基化的基因活动过程如下：受精卵被激活后，基因组就出现了大范围的去甲基化，即大范围的基因活化。尤其是主干X性染色体的DNA分子的去甲基化。RNA聚合酶Ⅱ集团结合到主干X性染色体的去甲基化的DNA分子上并起始表达第一个基因，指导第一次卵裂，然后在这个已经启动过的基因里建立第一个新的甲基化格局，这个格局作为子代DNA链甲基化的模板在分裂后直接被继承了。接着，两个卵裂球在主干X性染色体的DNA分子里呈直线排列的彼此联锁在一起的第二个基因进行表达，指导第二次卵裂，然后在这个已经启动过的基因里建立第二个新的甲基化格局，这个格局作为子代DNA链甲基化的模板在分裂后直接被继承了....。如此这般的，主干X性染色体的DNA分子里呈直线排列的彼此联锁在一起的每一个基因按照恒定的、精确的顺序依次启动，遗传信息在利用后又重新关闭上的流动形式，从亲代细胞往子代细胞的不断传递，由此的每启动一个基因指导一次卵裂过程，然后在这个已经启动过的基因里建立一个新的甲基化格局；因此的，新的甲基化格局随DNA一次次分裂而蔓延。这就是卵子受精后进入卵裂阶段的去甲基化和甲基化的基因活动。由此，DNA甲基化格局的建立与遗传让细胞对其发育的历史有了一个记忆。因为有了这个历史的记忆，下一个基因的转录就有了识别的标记而不会紊乱。: i8 J& S: q8 b
三、建立和遗传甲基化格局是胚胎正常发育必需的
1 A' c- X  {! y        由于卵裂的每一次细胞分裂的过程都几乎是一样的，所以推测，转录起始所需要的基因调节蛋白和通用转录复合物适合于同一个DNA分子上同一区段的高度重复序列里的每一个基因。即这些物质在启动完亲代的基因后，可以连续传递到后代的细胞反复使用。由于成熟卵细胞里累积的细胞质是足够胚胎早期发育的需求的，所以，根据遗传规律提示，具有相同遗传物质的同一物种的不同事物个体的基因组中的高度重复序列的基因数目是一个恒定的生物学常数。从遗传意义上说，为了保证子代生物与亲本的性状一样，每一个阶段的基因只能按顺序启动表达一次，因此，如果没有在已经启动过的基因里新增一个甲基化格局予以关闭，那么，那些可以连续反复使用的基因调控蛋白和通用转录复合物就可以随机地结合于这一序列里的任何一个基因而发生转录，就会造成混乱的细胞增殖局面，所以，在小鼠中，甲基转移酶的突变会导致胚胎的早期死亡，这表明建立和维持正确的甲基化格局是胚胎正常发育必需的。
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/ J  u! o4 f+ C7 t文章内资料来源于陈诗书、汤雪明主编的《医学细胞与分子生物学》和网络