治愈血癌(ZT)

marrowstem

      导读：“如果CAR-T19的发展是一部戏的话，那么这出戏的主要演员是病人、免疫学家、医生和人类最精华的精神：乐观、坚持和追求知识与生命的执著。”5 E9 {% l  `$ p2 [; q
   多年之后，以CAR-T细胞疗法为代表的基因治疗终于成为临床上的现实，并可能将改变千万肿瘤患者的命运。
: \3 K; A! G8 b! E    2017年成为了当之无愧的“CAR-T元年”。, W# u* W2 x! O6 b! o. i7 ~
     在这一年，美国食品药品管理局（FDA）批准上市两款针对血液肿瘤的CAR-T治疗药物。在中国，12月11日，南京传奇生物科技有限公司（以下简称“南京传奇”）成为第一个CAR-T疗法的临床申请者。这样行业里程碑的事件随后让相关生物公司股票一片飘红。
: @+ ]- C0 F; H) ?3 a, U2 K; g1 l# K    次日上午，国务院总理李克强来到武汉协和医院看望白血病患儿，在听到专家介绍CAR-T疗法效果后，李克强赞叹不已：“我感到很高兴，也很欣慰！一些发达国家早在数十年前就提出要攻克癌症发病机理，现在我们国家攻克癌症的研究和治疗技术也上了一个新台阶。”
3 t" H' \" j) M' d    最新消息是，12月19日，《自然》杂志发布2017年十大人物，全球首位接受CAR-T疗法并已痊愈的儿童艾米丽•怀特海德入选，她的代表词是“生命的嘉奖”。
0 A% e5 N' _; u2 |    如今，超过一千名白血病或淋巴瘤患者接受过相关的临床试验，其中绝大部分患者的存活时间超过了预期，近百人甚至痊愈。一场前所未有的医学革命正在来临。
4 }# k% }% n( f0 ?/ c, z2 T7 F7 g" n$ @7 q8 M

marrowstem

“坐上冲向癌症的战车”1 K6 X. @# [9 K# Z' D7 p- _
    9岁的奇奇戴着蓝色米奇小口罩，在医生办公室玩耍。没人相信这是一个月前，在ICU（重症监护室）备受骨痛折磨，碰都不能碰一下的白血病患儿。
3 |! q& ~% ?( X5 e  v9 Y    这种病唯一彻底的治疗方法就是骨髓移植，但对奇奇来说，这太危险了。在不足一年时间里，他的病情已三次复发，并对最好的化疗药物耐药。& t9 S) F" ~7 P; }- q
    被多家医院表示无法治疗后，父亲高东海从闺女那听说有一种国外新疗法。别无选择，他们找到位于北京燕郊的燕达陆道培医院。“道培是国内最早开始CAR-T临床试验的医院之一，至今已完成了230余例，是全国单中心例数最多的医院。”该院医疗执行院长陆佩华教授告诉南方周末记者，CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种在血液肿瘤上有着显著疗效的新型细胞疗法，也被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。6 {, F1 u! O+ |9 I5 \
    小学三年级文化的高东海夫妇听不懂上面这些深奥的医学名词，只记得女儿形象地比喻，CAR-T这个英文单词是小车的意思，治疗奇奇的是一辆冲向癌症的战车。和以往所有“杀敌一千、自损八百”的癌症治疗手段不同，CAR-T是利用自身活的免疫细胞，提取改造来消灭癌细胞。5 F. G. h1 `- P' G  q9 T: P# v% w/ s0 K
     血液里的免疫T细胞扮演着健康战士的角色，1茶匙血液中含有约五百万个T细胞，它们构成了人体强大的防御系统。但有时T细胞会被狡猾的癌细胞迷惑，识别不了“敌人”。而改造后的T细胞，能识别特异性肿瘤抗原的受体表达，就像是带着GPS的“定向巡航生物导弹”，精准打击癌细胞，又不伤害正常细胞。CAR-T首先在血液肿瘤上得到成功，正因为这类肿瘤都拥有一个非常突出的抗原CD19，目前大部分CAR-T疗法都是以此为靶标的。
/ y% l: W: p: v9 l: c; u- R+ n* r     不过，目前这一疗法只限于血液癌症，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，而不是更广泛的实体瘤（乳腺、肺等器官的癌症）。一部分原因在于，癌症特异性的T细胞难以运送到肿瘤组织中。# Q0 ]. q, P" I

marrowstem

一次将癌细胞消灭为0%
! D& C( {* b# W6 _     2017年10月27日，奇奇的“战车”之旅开始了。* X) {3 A2 A- ~4 Y. I7 u
   尽管CAR-T是一次性疗法，但制备流程复杂，通常有以下步骤，第一步是从患者身体采集T细胞；第二步是对T细胞进行活化；第三步最为关键，是通过一些病毒把嵌合抗原受体转入T细胞内，使其表达到T细胞表面；第四步再对这些T细胞体外培养、扩增，一般一个病人需要几十亿乃至上百亿个CAR-T细胞。最后一步便是把CAR-T细胞回输到患者体内，并配合密切监控。7 u( g3 Q+ P: w4 a+ {  b  I
    因为主治医师在实施前认真交代了不良反应和可能的险情，高东海特别担心，不知道这袋看似和盐水一样的液体会给儿子带来什么。整整一个星期，他晚上不敢离开病床半步，担心医生口中最危险的“细胞因子风暴”会随时降临。( H6 w2 x2 [5 E, y6 U# d% l
     美国宾夕法尼亚大学研发CAR-T治疗法团队负责人卡尔教授将改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个癌细胞，但这也是引发致命问题的源头。因为需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统常被过度激活而攻击机体，可能引发十分凶险的细胞因子风暴，临床表现包括病人高烧不退，呼吸困难，抽搐等等，有的会出现生命危险。难度就在于，这样的免疫反应在每个人身上千差万别，毫无规律可言。) C/ T6 \! V/ K+ L
    “一些人细胞因子风暴反应强烈，2015年我们刚开始做的时候，出现了几例死亡的病人，现在已经控制得很好，处理并发症也很有经验了。”作为最早开始临床研究的医院，陆佩华和团队一直小心翼翼。- I; J% N9 h0 G+ z& F/ j" |
    在国际上，这也是最受关注的问题。就在FDA正式批准跨国制药公司诺华使用CAR-T一周后，FDA暂停了Cellectis公司正在进行的CAR-T临床试验，原因是该公司的试验中出现了首例死亡病例。此前，一些生物制药公司的试验也出现了死亡案例。% A$ E, P! x8 e8 x# i  K( r
    还好，奇奇的反应并不强烈，只是发烧了两天，最高40度。这对他来说，已是司空见惯，但回输后的某一天，睡醒之后，奇奇忽然感觉“想闹了”。“我觉得奇怪了，反正睡醒了，就想闹了！”他在病房里跳来跳去对南方周末记者说。
8 c& n: n  b- v4 `  Y' S  I# u    回输后第15天，奇奇做了骨穿（抽取骨髓液检测细胞血中的癌细胞），结果“一点癌细胞残留都没有了”。第30天，做了腰穿（抽取脑脊液检测颅内是否有癌细胞），“残留为0%”。/ {+ f) T% O* p& H  V
    “医生把我的细胞培养成了战士。”奇奇形象地描述，他相信战士们已经把全部敌人都打败了。# n5 p, Z5 |) v, g$ l) l) r6 _

marrowstem

关键的美国小女孩
8 L) q% [7 @$ S2 E; ?    CAR-T疗法并不是近年才兴起，早在1989年，美国科学院院刊上出现了首次报道，但因为难如人意的效果和难以控制的副作用，第一代CAR始终未能发展起来。
7 }* \  X5 C4 e) ^: z% W* `5 a6 c    在6岁的小女孩艾米丽•怀特海德临床成功之前，没有任何人包括药企、FDA、医生、病人会不切实际地把“治愈癌症”作为目标说出口。- n) ?$ n9 r1 w/ y% u
    2011年，卡尔教授——这位CAR-T研发过程中最重要的医生科学家，攻克了无数难题，终于在一例慢性白血病患者身上取得突破。这一技术开始在更多人身上尝试。7 }6 {0 P  v+ E7 u7 o. [* t
     最开始没人抱什么期望，临床试验的结果却出乎意料。2012年，艾米丽•怀特海德是第一位接受这一技术治疗的儿童，尽管出现了严重的副作用，但她奇迹般地恢复了健康，至今已6年时间。这个案例激励了许多科学家和研发者，有人甚至称：“如果没有艾米丽的成功，CAR-T再有十年也无法获批。”
: }2 j: A; I% @: G* Y# ]0 p4 |0 k) b      之后，卡尔的CAR-T治疗技术被美国科学杂志在2013年和2014年评为科学突破性进展。艾米丽的奇迹在不断复制。
+ Z4 `" x! q( m  w9 ~$ E! [# }      诺华公司表示，2015年4月至2016年8月期间，63名患者参与了他们和卡尔团队的CAR-T临床试验，其中52人病情好转，40例在输注后的前3个月内实现完全缓解（观察到肿瘤消失）。“对于复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者这类危重病来说，这是极其高的救治率”。6 |, E. E4 N  b- R- |6 c
      2016年，艾米丽就医的费城儿童医院最新数据显示，CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）患者1年完全缓解率为93%，总生存率为79%。这被FDA称为“突破性治疗”，随后2017年，诺华和凯特的两款CAR-T产品先后上市。
  n; \/ {: f& S, ]9 [' r4 I5 I. S" ^      至此，血癌不再是“不治之症”。2017年10月5日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上，刊登了一篇题为《悲剧、坚持和机遇——CAR-T疗法的故事》，作者回顾了CAR-T19细胞治疗的发展历史及挑战。   2 h4 {) D( }+ x8 D) a) K' M) K
   “如果CAR-T19的发展是一部戏的话，那么这出戏的主要演员是病人、免疫学家、医生和人类最精华的精神：乐观、坚持和追求知识与生命的执著。”美国南卡罗莱纳医科大学李子海教授评论道。# j" A9 b$ t- S/ e1 V8 d# s
3 w8 f6 N- V7 S' V. N) l

marrowstem

中国团队弯道超车
$ G, b+ q# D0 \$ q, j     短短五十天，两种CAR-T产品的全球获批，均引起了强烈的市场反应。目前全球有数百个CAR-T临床试验项目正在开展，中国也不例外。奇奇接受的CAR-T技术就是国内一家名为艺妙神州的本土公司研发，该公司与道培医院合作。最近，艺妙神州宣布完成新一轮融资，总额达5000万元。
  V) X9 E$ W! M2 }, z* h     在艺妙神州CEO何霆博士看来，“中国的CAR-T技术的水平和疗效不比国际差。”7 {- {  N% |' t8 h/ u: L
     和其他的新药领域竞争格局不同，在CAR-T疗法的研发上，中国首次比肩美国并列第一梯队，而欧洲和日韩则大幅落后。南方周末记者查询全球最大临床试验网站“ClinicalTrials.gov”发现，美国相关临床研究有70个，而中国多达119个，全球第一。因此，一些在美国无法参加临床试验，而到中国却能获得治疗的欧美患者也时有出现。
1 R" ]# Q+ z5 S( N( b) H% y    行业里通常把凯特（Kite）、诺华（Novartis）、朱诺（Juno）称为CAR-T治疗三巨头，前两家已有产品获批。而国内几家中外合资的生物企业也引人瞩目。2016年4月，Juno与药明康德联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司，专攻细胞疗法。而最近，复星医药和Kite的合资公司复星凯特在上海张江举办了细胞治疗基地启动仪。有预测说，按照目前进度，复星凯特引进的KTE-C19极有可能是首款中国上市的CAR-T产品。2 d6 A/ G0 w! \0 }* @9 U! n
    这对监管者是难度不小的考验。CAR-T至今仍属一种个性化治疗方案，不同于其他疗法，患者可以在家自行服药。CAR-T治疗的患者，方案执行与医院无法分离，且风险性较高，技术操作难度大。# \* e, u) X/ F9 k4 n
    中国对细胞治疗的监管过程较为曲折，也曾出现过魏则西这类的不良事件。直到2016年底，国家药品审评中心（CDE）发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》征求意见稿时，细胞制品的监管属性才明确——未来将按药品评审，而非医疗技术。因此，在正式递交临床试验申请之前所做的临床数据，理论上来说，只能成为将来申报注册的参考，而非证据。
. F8 P* `/ s6 ^8 q; |4 a    “我们正密切关注国内外的进展，组织编写了‘细胞制品研究与评价技术指导原则’希望尽早出台，对相关产品研发起到指导和规范作用。”国家食品药品监督管理总局（CFDA）药化注册管理司副司长杨胜对南方周末记者说，现在文件出台已经到最后阶段，就等获批了。, @3 q! N% K* W. l( o8 o+ a* g
   “目前国内做CAR-T仍是有两条通道，一条是走卫计委的科研性质的临床试验，另一条是走我们的药品申报通道，对于企业来说，如果将来希望能做成正式的产品并上市，走我们这条路是最好的。”CDE首席科学家何如意博士告诉南方周末记者，他们和相关企业开过好几次沟通会，企业都在准备申报资料，积极性很高。
$ o' A+ f& P+ Y# {- `      何如意补充称，“不必等细则的正式稿出台，现在就可以申报，我们会接收，也鼓励申报。”南京传奇的临床申请便是最新一例。4 L9 f# C& o+ F4 M! K- Q
     这样明确的信号也给投资人吃下了“定心丸”。
4 l0 t, Q/ c9 l& ?" f) E7 H; I$ F. O     “现在是CAR-T投资最好的开始。以前细胞治疗进入门槛较低，监管不够完善，没有好的政策环境，也不敢轻易投资。”创投公司元禾原点合伙人赵群告诉南方周末记者，对于投资界来说，最大的利好是中国对细胞治疗的监管从技术变为了药品。, T. o( W, F  u
      多个受访者向南方周末记者反映，在监管明确之前，不少公司和医院合作不够规范，质量参差不齐，一部分甚至收钱治疗，每次5万元，且疗效不明。事实上，临床试验是不允许对患者收费的。
8 |* [  C+ ?) q2 @2 ~2 [# A9 s      “按药监管，让行业刚开始就有一个很好的指南和方向。否则，出了问题也很难知道，又会陷入‘一放就乱’的境地。”药明巨诺CEO李怡平说，他倒不担心行业参与者过多的问题，“如果治疗的有效率只有50%，我们还是会觉得愧对另外50%的病人，只有获得更多临床数据积累以后，才能知道哪些病人最可能从治疗中获益。”% T+ Z. ]; Z  n

marrowstem

风险和未来
5 N9 J! h6 J5 X8 t( d* P    在接受CAR-T治疗的一个月后，奇奇准备骨髓移植了。因为移植后患者的抵抗力几乎为零，所以一切都要在无菌仓中进行。病友们都说，“这看着一点没病，哪像是要进仓的孩子呀！”
( s( Y$ [* X% Y1 y4 K5 ^6 `    但陆佩华知道，这样的成功容不得半点懈怠。* H9 Q% L1 R) X
     CAR-T最大的问题是，维持时间不稳定，容易复发。无论国内外，临床试验的很多病人会在一年内复发，有的一两个月就复发了。, f% E' a0 P% a7 r
    “一些报道称某个CAR-T产品的缓解率在90%以上，这通常是治疗后3个月甚至是更短时间的数据，最终并不一定能有这样高的治愈能力，我们不能被一时的数据迷惑。当然，对于已经耗竭了任何有效治疗的病人来说，超过1/3能获得完全缓解已经是非常革命性的进步了。”复兴凯特总经理王立群在2017年生物医药创新年会上说。$ n2 t" A# ]9 a5 g- N! D& Z
     “这一疗法风险仍需警惕，所以不是终末期的疾病很难开展临床试验，而且治疗效果因人而异，就更考验产品和研究者了。”某跨国药企高管告诉南方周末记者。这对中国也是提醒：国际上参与CAR-T研发的几家公司都出现了严重的不良反应事件，但中国上百个试验项目，却没有任何公开的不良反应信息。6 g  f9 u) ?5 D; i* {
    北医三院血液科也在和两家生物公司合作。医院对产品的筛选十分谨慎，即便是厂家提供可直接使用的细胞，他们也会再次检测，确保安全有效。“国内很多厂家在做，但每家工艺都不同，如何规范、如何标准化，都是考验。”该科主任医师景红梅说。9 B: Q4 J0 ]* O1 }0 D
     “工艺是决定产品疗效、安全性的首要条件。其二是质量控制，质控的成本会占到CAR-T生产成本的60%-70%。”李怡平强调，虽然全球3大巨头的产品都是从学术机构获得的，但是最终产品要实现商业化，就需要不断对工艺进行改造优化，提高产品质量的稳定性。
' Q8 G% r' O; q    这对国内企业也是一样。据了解，中国很多早期CAR-T的研究和制备是由临床专家在医院实验室完成的，其产品在患者身上使用，有些开始时效果还不错，但要继续保持稳定疗效，后期严格的产品质量控制则非常关键。
9 m0 }% _3 ?* ^: Z    据了解，国内目前大部分进行CAR-T临床的医院会在病人完全缓解后衔接骨髓移植，以达到更好的效果。但何霆说，他们在科研上并没有发现嫁接骨髓移植对治愈白血病更有效的证据。
* P' ^' @4 }9 p& P    此外，CAR-T产品售价高昂。目前的两款产品，首先上市的Kymriah售价47.5万美元，诺华公司采用了灵活的“按疗效付费”吸引患者。而之后上市的Yescarta尽管售价稍低，但也要37.3万美元，目前为止只有5名病人使用。
2 k" C/ ~+ L3 E1 D* t( g     “我们希望所有的病人都有机会试一试，但如果售价太高，又不能保证疗效，就很难。”每天，景红梅都会遇到无路可走的病人来到北京向她求助，但在没有新疗法之前，这些终末期的患者只能无奈返程。
1 U4 P+ n5 D, r/ m) ^- W
  z. `  s; w1 M6 n* c本文转载自“南方周末”，原标题：治愈血癌。