Long Long March:对肿瘤转移机制的个人理解

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2、转移前微环境需预先形成吗？
" L) d  l' ?& A& F+ Y         这是一个最近才提出来并极受关注的新假说，此假说认为原发瘤产生的某些因子可在将形成转移灶的部位、在转移灶产生前就诱导一“转移前微环境（pre-metastatic niche）”的形成，此可为继发肿瘤提供必要的适宜转移的微环境；此外也有研究认为，原发瘤产生的某些生长因子、细胞因子可募集骨髓来源的VEGFR+的骨髓祖细胞和髓细胞先于肿瘤细胞到达前就来到将形成转移灶的器官部位，并在那里营造一适宜将转移来的肿瘤细胞生存及增殖的微环境。另外还有的解释是肿瘤细胞释放的某些因子到达靶器官后，会动员靶器官的间质细胞释放一些趋化因子，从而来引导肿瘤细胞定植于转移灶处；或是这些因子直接作用于靶器官，使微环境发生适宜于肿瘤细胞生存及增殖的有利改变，随后肿瘤细胞到达，并吸附周围的血管内皮生长因子受体阳性（VEGFR+）的间质细胞，从而建立血供关系，为转移灶的形成营造条件。
" [7 L: A, K) u  q3 C         但我认为这个假说颠倒了前后因果关系。以上这么多对这个假说的解释其实可能都是转移瘤栓被动到达转移灶位点后、及启始的微小转移灶在初始克隆化增殖过程中所触发的一系列反应性事件。而此时的微转移灶由于小于临床所能检测出的最小体积，但在蛋白或细胞因子水平已有所显示。所以以上这些解释中所含的现象可能确实是存在的，但真正背后隐含的事实是，这些现象的出现其实是肿瘤转移已经形成事实，而仅仅是因为转移灶还很小，现有临床手段还无法检测出来的原因。
) _4 h5 W. @" N" [7 e        我们知道炎症是一促进肿瘤发生发展的重要因素，当瘤栓被诱捕于它所遇到的第一个毛细血管床而被动停驻时，此部位的局部免疫反应可立即被启动（有如损伤后激发的炎症反应），白细胞、淋巴细胞很快被募集（recruited），但因为此瘤栓具有肿瘤免疫原性及增值潜能，随后的全身系统性免疫反应也被启动，包括TAM、CTL、NK等特异性能杀死肿瘤细胞的免疫细胞被扩增并被吸附来围攻刚形成的微转移灶，这些杀伤细胞可渗透进入转移灶内部，一方面杀死肿瘤细胞，另一方面也可抑制肿瘤的增殖生长。而这些免疫水平的反应需要骨髓动员后产生的免疫炎症细胞参与。当机体本身的免疫功能不能完全消灭肿瘤细胞及破坏此已具肿瘤性质的微环境时，此转移灶就会克隆化增生，体积进一步扩大。VEGFR+的细胞参与转移灶内的肿瘤性血管增生，最终建立血供关系，到此时肿瘤转移事实的形成已不可扭转。
  t4 {8 Y5 U5 H7 L8 y! [        另外也有研究提示，初始转移灶的细胞来自原发肿瘤，但转移灶的进一步克隆化增生却并不由原始瘤细胞所维持。因此正如前面所说的，由瘤栓停驻后形成的转移灶就像一间已具备基本结构的房子，虽然有原始肿瘤性质的细胞在内，但要真正形成”气候”，则需要来自骨髓中的干细胞能迁移居住进此恶性质的巢中，并进行增殖和分化，此与第一个转移灶为一个细胞克隆的事实相符。本文反对肿瘤干细胞的存在，而认为是正常干细胞在恶性巢中的异常分化和增殖来维持肿瘤的继续增长。5 ]' r% A- o5 b/ M
        其实我们可以想想看，肿瘤细胞释放的因子怎么可能在某器官的某部位能预先诱导并构件一转移前微环境的形成，并也能诱导骨髓来源的各种细胞的参与其中，这也太把肿瘤细胞”神化”或”智能化”了。在转移前就能决定它的下一步转移灶在哪个器官的哪个部位预先形成，我觉得对任何细胞来说“是不可能完成的任务”。而只有通过微转移灶已形成后，激发炎症免疫反应，并与肿瘤细胞本身释放的因子互相竞争才会产生这些似乎转移前微环境需预先形成的表面现象。所以微转移灶的形成在前——是因，而这些现象的产生在后——是果。9 k6 l4 \2 E5 u& w( U: T! D

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3、对Paget理论新的诠释$ {' I3 M& C* o' V, h
         100多年前（1889年），Paget在解剖了近千具癌症死亡患者的尸体后，发现一个现象，即肿瘤的转移并不是随机分布的，而是具有组织或器官倾向性，如前列腺癌易转移至骨骼、胃肠道癌易至肝、乳腺癌则是肺和骨。对这种现象他提出了著名的”种子-土壤”理论，即肿瘤细胞好比种子，种子撒在土地上，只有在适宜的土壤里才能生长，肿瘤细胞也一样。（When a plant goes to seeds, its seeds are carried in all direction, but they  can only grow if they fall on congenial soil.）/ h2 i3 i. F% N( @  @
         1929年，James Ewing提出肿瘤转移新的学说，即解剖-机械学说，主张癌转移纯属血管系统解剖结构的机械因素所致，实验病理学和实验肿瘤学研究显示，恶性肿瘤转移灶的形成及分布取决于继发器官毛细血管内有癌栓的停留，另外淋巴路转移也同样遵循淋巴回流的解剖结构因素。
+ v7 h5 m* e: v$ I- n        我认为这两种学说在大体上都是对的，而且具有互补性。因为其实肿瘤转移虽然有随机或偶然性的因素存在，但总的来说是一高度选择的过程。从原发瘤的增殖、瘤细胞进入血管、血循环中转运及最后在第二解剖位点的存活，每一步都面临机体宿主的免疫和非免疫因素的致死性攻击，最后真正能形成转移灶事实的往往是一小概率事件，所以肿瘤转移勘比十项全能铁人比赛，只有上一项任务完成后才能继续下一个的比赛项目。
" A- f! Y; V6 g        对Paget的种子和土壤理论新的诠释是：虽然肿瘤转移表现为具有器官或组织的”优选性”，但可能更为重要的是，是因为这些器官或组织对转移来的肿瘤细胞具有更能存活并适宜生长的环境，这才是主要的。瘤细胞（瘤栓）往往诱陷于它所遇到的第一个毛细血管床，如回流于门静脉系统的胃肠道肿瘤往往首先在肝脏形成转移灶，而其它部位的肿瘤可能会在肺首先形成转移灶，因为肺的毛细血管可能是它们首先遇到的第一个机械筛网。所以，也许转移的位点不是器官或组织特异性的，但被捕获瘤栓位点的微环境对转移灶能否存活却表现出具有器官或组织倾向的特性。
! |& {$ s" U" O# H$ @* n        因此，肿瘤转移的组织或器官偏向性，即与血液流动的解剖结构有关，即瘤细胞被诱捕于它所遇到的第一个毛细血管，毛细血管床具有机械网筛作用，也更与此毛细血管床所处器官位置的微环境相关，此最终决定原发灶来的”种子”能否真正在新的环境”土壤”中顺利”生根发芽”。. A0 [3 U2 M* L$ H( d

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% ]2 M0 _4 l! h0 o所以细细分析肿瘤转移的全过程，从距离来说，勘比一场马拉松比赛；而参与其中的肿瘤细胞则象参加十项全能比赛的运动员，而艰难程度更是不亚于”长征”，九死一生，很难达到目的地并艰难存活下来，生根且发芽。
" T2 K4 t* f+ ?& h* e      肿瘤细胞必须活着渡过循环系统的惊涛骇浪，每到一个新的环境，这些细胞移民都会面临严峻的挑战，遭遇各种不友好因素的对待；绝大多数的细胞移民经不住漫漫远征途中的“风霜雪雨”和新到恶劣环境的影响，因此它们的殖民企图只好以自取灭亡结束。只有极少数“抱成一团”集体行动的肿瘤细胞团才能通过不断努力，最终得以在远方的某个地点建立起一块新的殖民地，并不断壮大。而且迟早，这块新的殖民地会危及宿主的生命。  4 |2 J; M7 ~7 b, f2 v, ^0 p
      虽然到目前为止，转移还是导致肿瘤患者死亡的主要原因，而且对此也并没有有效的临床处理方法。但肿瘤转移还是有规律可寻的，其实转移步骤中任何一步的阻断都能阻止转移进程下一步的进行。我们只要在机制上对肿瘤转移有更好的理解、对机制研究的大方向是对的，相信一定能找到大幅度降低肿瘤患者死亡率的有效手段，也许抑制了肿瘤转移意味着从根本意义上征服了肿瘤这个恶魔。
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' E! J. A1 O% D* V6 b                （The end)

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阐明肿瘤转移机制可能是人类征服肿瘤不可逾越的一道坎，目前的现状用“山重水复疑无路”来形容一点也不为过，希望“柳暗花明又一村”的一刻早日出现。

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     是否真的存在什么肿瘤转移特异基因，目前还是一个未知数，从已有的研究结果来看，  虽然已发现一系列与肿瘤转移相关的基因，但实际上他们与nm23基因一样，这些基因都只能被称为转移相关基因，而非真正意义上的肿瘤转移基因，因为针对肿瘤转移它们中没有一个是具有共性的。1 o! m) {3 c4 Y- ^6 y
     由于肿瘤转移研究目前还处在一个灰箱状态，我对他的理解只能到这个程度。另外你有没有发现，本文阐述的一个最主要的观点是：肿瘤转移是一个随机、被动和偶发的小概率事件，而并不是与什么基因相关和瘤细胞主动性的生物学行为。% P% h7 y! p# ~5 w  k4 B