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最终回归到极性9 s) x+ s2 |1 G, A$ ^
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& L! R4 v' Z. g- rCell 139, 660 – 662, November 13, 20094 ?* _2 m$ S& f, A8 d& j
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GTPase Cdc42在许多生物过程中形成极性。Kesavan等最近证实Cdc42也可在小鼠胰脏发育中调节极性，是胰小管形成和维系所必需的。上皮组织的极性也影响胰祖细胞的分化，细胞极性与细胞特异性有某些关联。* z7 \3 E4 y% L4 m$ m
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细胞组织结构为细胞产生和细胞对信号起响应提供了环境。为了发育成有功能的器官，表达配基的细胞和表达受体的细胞必须在正确的时间出现在正确的位置，以便建立正确的信号传导级联。最近的研究表明，在小鼠乳腺中，建立正确的上皮极性是上皮特异性和器官生成所必需的。缺少Par3 (Par3/Par6/aPKC极性复合物的组分之一)的乳腺祖细胞无法分化成肌上皮或腔上皮。缺少Par3的哺乳动物上皮具有异常的小管结构，说明在组织结构或极性与细胞演化之间存在关联。Kesavan及其同事在本期Cell发表的报告研究了极性调节因子Cdc42在小鼠胰脏小管形成中的作用。他们报道Cdc42启动顶腔的形成，最终结合形成小管，这些上皮结构指导胰祖细胞的分化和特异性。这些发现表明在器官发育过程中，在细胞极性和组织分化之间存在关联。, R' }' w0 K- g: Q+ k( G
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Cdc42是Rho家族的GTPase，在各种生物学过程中起重要作用，包括细胞骨架的形成、微囊泡转运和顶端极性的形成等。Kesavan等的新研究检测了Cdc42在上皮细胞极性和在胰脏发育中内腔形成中的作用。他们首先表明小鼠体内胰小管结构是通过已有的微腔融合形成的。极性细胞簇的顶端表面面对腔体，首先形成微腔。随着更多的细胞极性化，形成更多的腔体结构，最终融合成胰小管网络。Kesavan等证实，非典型蛋白激酶C (aPKC，Cdc42的下游效应子)是微腔合并成小管结构所必需的。这些小管结构进一步成熟形成小鼠胰脏的极性上皮单层。Cdc42的组织专一性去除可导致产生一个解离的胰上皮和缺少小管的大型细胞聚合物。他们使用这种体内模型，表明Cdc42对胰脏早期发育中微腔的形成以及对其后胰小管顶端极性的维系都是必需的。
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' A" L' @# m; w; k O/ C 由于缺少Cdc42的胰细胞形成无腔体的大型聚集体，Kesavan等希望知道这是否改变影响细胞特异性的组织结构，如对多能胰祖细胞分化成不同细胞的影响。根据全基因组转录因子表达分析，先前的工作已经鉴定了在胰分支端的多能区室，含有可在器官形成的不同阶段分化成外分泌细胞、内分泌细胞和管道细胞的祖细胞。在无Cdc42的胰脏中，不存在正确的分支结构，这些祖细胞是否可正确分化？Kesavan等报道在小鼠胰脏中缺少Cdc42不仅破坏上皮结构，而且使胰脏中祖细胞的分布随机化，增加未分化细胞的相对比例，导致祖细胞分化成腺泡细胞的数目增加，分化成内分泌细胞的数目减少。他们认为分化成腺泡细胞的数目增加是由于细胞外基质的组成发生错误，而缺少Cdc42的细胞不能分化成内分泌细胞可能是由于在突变的胰脏中Notch信号传导的破坏。上述结果证实上皮结构在Cdc42的指导下进行构建，是胰祖细胞分化所必需的。* b) z2 h5 h e& w# `
n. l( d2 ^9 h! A n) D: x# @ Kesavan等人的研究得到的一个重要结果是，一种称为Y27632的药物（Rho激酶ROCK的抑制剂）可在缺少Cdc42的胰上皮中恢复小管的形成。ROCK是Par3/Par6/aPKC极性复合物的负调节因子，ROCK对Par3的磷酸化可阻止其与极性复合物相互作用。ROCK的抑制可活化Par3/Par6/aPKC复合物，恢复在缺少Cdc42的小鼠胰中出现的小管缺损，重新获得上皮的正确极性。但最近的研究证实，Y27632不仅抑制ROCK，而且也能有效抑制aPKC活性，这可以有另外的解释。经Y27632处理的Cdc42突变体的恢复，可能是抑制ROCK活性和抑制aPKC活性的综合影响。如果是这样，为什么抑制aPKC上游的ROCK和抑制ROCK下游的aPKC可恢复Cdc42突变体的表型？进一步有关aPKC活性状态的测定也许能回答这个问题。
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Kesavan等人的研究证实了小鼠胰小管是如何形成的以及Cdc42是怎样控制上皮组织极性的（上皮组织极性必须有Cdc42）。更重要的是，Cdc42控制细胞外基质的形成，由此产生的微环境决定细胞演化。这些结果产生了一些有关Cdc42功能和调节的问题。自从1990年发现Cdc42以来，大量研究显示这个“极性主宰者”在各种生物过程中起重要作用。Cdc42的活性依赖于其核苷酸结合状态：与GTP结合的Cdc42有活性，与GDP结合的Cdc42无活性。GTPase激活蛋白(GAP)家族、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂可调节Cdc42的活性。这些调节因子并不是只影响一个小GTPase。很多证据表明，GTPase可以影响彼此的活性。例如，Rho调节FilGAP，控制Rac活性。而Cool-2/a-Pix属于GEF，是Cdc42的标靶，可激活Rac。Cdc42信号传导很可能与其他小GTPase信号传导途径紧密相连。Cdc42的功能不仅受其活性状态的调节，也受其细胞位置的调节。最近的研究表明，有活性的Cdc42通过磷酸肌醇4-5-二磷酸在顶部的聚集可控制上皮组织中腔体的形成。因此，在极性领域的一个重要研究方向是推断Cdc42的可塑性，包括Cdc42活性的时空激活、活化—失活周期以及与其他小GTPase在功能上的相互作用。
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2010-2-21 18:39
发表于 2010-2-25 12:19
