《自然》：干细胞分化路径存在差异性（附原文）

雪原

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- \6 F2 s. [+ n6 f) k3 j8 S, f) G2 o由于用途的无限可能，干细胞被赋予了“全能”的荣誉。那么，干细胞究竟能够分化成什么，怎样进行分化，走哪条路到达分化终点，这些过程又是由哪些因素决定的呢？/ t. m9 U: L# m

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传统观点认为细胞进行分化时，路径和目的地是统一的，由固定的细胞信号通路决定。然而来自5月底英国《自然》（Nature）杂志的一项新的研究报告表明，干细胞分化路径是通过基因的选择性行为形成的一系列分化网络路径，但是分化终点却是相对固定的。研究人员用了一个形象的比喻：就如同山上的一块石头能够通过无限可能的路径下山，但是最终只能到达同一个山谷。
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3 m( Y* D. r$ f8 e* H% K该项研究由美国波士顿儿童医院动脉生物项目的黄穗（音译）副教授领导，由医学博士张汉纳（音译）协助完成。
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- E% b% j* r" W, j细胞特性决定分化目的地& |) [0 u$ E- M0 \+ c9 a, h

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1 a( [7 d& k9 r& Z通过详细研究造血干细胞是分化成白细胞前体还是红细胞前体的各种相关因素，研究人员得出了上述结论。首先他们通过检验典型的血液干细胞群，发现了一种普遍存在于干细胞中的细胞标记——Sca-1蛋白，该蛋白在每个细胞中的浓度都不尽相同，甚至有1000倍之多的差距。有人认为Sca-1蛋白含量低的细胞就会进行自动分化。然而当研究人员根据蛋白含量将细胞分为高、中、低三个种类并进行培养研究时发现，不同类型的细胞派生的细胞群落通过9天或9天以上的培养蛋白含量将趋于相同。
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黄穗说，于是我们提出疑问，这些细胞的分化方向也相同吗？然而，进一步研究证明它们在分化过程中明显不同。研究表明，在红细胞生成素的刺激下，Sca-1蛋白含量低的血液干细胞分化成红细胞前体的机会比Sca-1蛋白含量高的干细胞高7倍。相反，干细胞在粒细胞——巨噬细胞刺激因子（一种白细胞生成刺激因子）的作用下，那些Sca-1蛋白含量高的干细胞更容易变成白细胞。
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研究人员还对转录因子GATA1和PU.1进行了研究，它们分别促进干细胞转变成红细胞和白细胞。结果表明Sca-1蛋白含量低的血液干细胞（更倾向于转变成红细胞）拥有比其它两类细胞更多的GATA1；相对应地，Sca-1蛋白含量最高的血液干细胞（更倾向于转变成白细胞）拥有最高浓度的PU.1。
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黄穗之前进行的一项研究也证明了这个结论：一个特定细胞可以表现出与众不同的基因行为，选择一个特别的“下山路径”，但是最终它仍然和它的同类细胞一样分化成同种细胞，到达同一个山谷。黄穗和他的研究小组将细胞前体暴露在两个完全不同的药液中：DMSO和视黄酸，密切关注细胞的基因表达情况，尽管使用激素不同，在整个7天的分化过程中，它们的分子路径和基因的表达情况都完全不同，但是两组细胞最终都分化成了嗜中性白血球。
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2 S+ l6 S2 t. x4 U' i更重要的是，在三类细胞组中的Sca-1、GATA1和PU.1含量并不是保持不变的，经过一段时间后，它们之间的区别将不再明显，细胞分化的倾向性也会随之不断变化，这也表明，细胞间的不同是暂时的。' X' F- u9 @3 s# E, s

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/ b- M* _) Q0 W研究人员还用基因芯片检测了细胞的整个基因组。基因水平的实验同样证实了三类细胞组间的区别是可以变化的。在高低水平不同的细胞组中存在着多于3900个基因的表达差异，这些差异同样是可以变化的，并会随着时间而不断消失——高、低含量的两类细胞的基因活动越来越像中间含量的细胞组。; M3 j9 l* ^/ ?% `6 q; D: [5 Y, h

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研究发现，基因行为的循环以及细胞状态的波动最终都是为了将细胞保持在一个稳定状态，为它们在条件合适时进行分化做好准备。此次发现挑战了生物学家以往对于生物体活动的印象。与物理学中的能态相似，生物系统同样倾向于维持在一个相对稳定的状态。在这种情况下，血液干细胞更倾向于保持干细胞的状态，然而当它们经历过基因活动以及蛋白生产等波动后，先前平衡好的稳定态被颠覆到另一个稳定态中，于是它们转变成白细胞或者血红细胞的前体。在平衡的颠覆中，一些特别的生长因子起到了一定的作用，但这些因子只是诱导细胞分化全部因素中的一部分。
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张汉纳的合作者唐纳德•英伯解释说，生长和分化因子仅仅增加了细胞生长和分化的可能性，而细胞分化本身是整个细胞群的特质，一个石头到达山下最终都会抵达山谷，但是到达哪一个山谷取决于地形的形状。也就是说，细胞分化成什么取决于其本身的特质，而它走的路径，是它在继承系统结构和调节机制的同时，进行的一个选择性的行为。
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, Q5 t& C; U, n$ k, ^7 f张汉纳说，自然创造出一种最优化最简单的方式以满足其多样性的要求，并将其保持到一个稳定的水平，使细胞能够以一种系统、可控的方式来应答其所处环境的变化。
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2 }$ T# e7 C$ W( Q这项研究也给了干细胞生物学家一点新的启示，他们将可能需要考虑改变一下当前实验室中应用的干细胞分化方式。黄穗表示，目前应用的分化方式并不高效，只有10%—50%的细胞对激素或其他物质的作用产生反应。这是由于细胞间的区别与生俱来，不同的细胞对不同的物质反应不同，所以人们发明了更多复杂激素的混合物，但是我们可以利用细胞的区别分辨出那些已经准备好分化的细胞使得分化过程更高效。张汉纳完成的后续工作表明，通过选择适当的干细胞亚群，采用正确的方法刺激，分化效率会得到大幅度的提高。他表示，我并没有做任何复杂的工作，只是利用了自然本来有的。
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黄穗认为，上述地形类比和选择性决定的概念都不是生物学家所熟悉的，他们更倾向于单个基因以线性路径的方式发生行为，这在某种意义上说是一种思路的变革。对于生物学家来说，从思考单一路径到思考所有可能路径的整个网络是很难的，单一路径很难弄清楚整个过程，而我们在了解了网络路径后，下一步要做的是研究路径选择背后的推动力。 （来源：科技日报 张佳星）
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（《自然》（Nature），453, 544-547，Hannah H. Chang，Sui Huang）0 @$ L! `9 a# \$ y) t
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! z6 x) w# [6 Y. x$ g0 z% j7 D7楼原文 感谢上海过客提供