干细胞研究最新进展（第3期）

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干细胞研究最新进展（第3期）4 B% ]5 C$ i2 z2 P$ e
来源：本站原创 2018-08-30 19:248 u& ?1 h" O9 _( @* d
2018年8月30日/生物谷BIOON/---近期，干细胞研究取得重大的进展。基于此，小编梳理了一下生物谷最新报道的干细胞方面的新闻，供大家阅读。7 g9 A9 w& w. n+ F7 P

$ r5 g' [  F- p0 P2 [1.Arch Toxicol：干细胞+3D打印，可用于肝脏移植
. p* D" E) w! e4 t. R% s2 Ydoi:10.1007/s00204-018-2280-26 q; M! T7 M: v3 n) \
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来自爱丁堡大学医学研究委员会（MRC）再生医学中心的科学家结合干细胞技术与3D打印技术，成功培育出了人源3D肝脏组织，并且在小鼠水平显示出治疗的潜力。科学家表示，除了为开发人体肝脏组织植入物方面进行早期的探索，这一研究还可以通过搭建平台来研究人类肝脏疾病以及实验室中的测试药物的药效，从而减少对动物研究的需求。在这项发表在《Archives of Toxicology》杂志上的研究中，科学家们采集了人类胚胎干细胞并诱导形成多能干细胞（已被诱导转变为干细胞的成体细胞），通过定向诱导形成为肝细胞。. K, H  f! Z+ n6 G: n& I

' y8 ]( f% q' j. v# }8 Z, ?（图片来源：www.pixabay.com）
+ Y( T4 U& N0 {/ z# P+ H科学家们与材料化学家和工程师合作，确定了已经批准用于人体的合适聚合物，以便将它们发展成3-D支架。最好的材料是可生物降解的聚酯聚己内酯，它被制作成微观纤维，纤维网形成一厘米见方，毫米厚的支架。之后，将源自胚胎干细胞的肝细胞（其已在培养物中生长20天）加载到支架上并植入小鼠皮下。
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& m; H' i5 s* V! j) a研究结果显示，血管能够在支架上成功生长。此外，作者并且发现小鼠的血液中含有人肝蛋白，表明组织已成功地与循环系统整合，支架未被动物的免疫系统拒绝。进一步，作者在在患有酪氨酸血症的小鼠中测试肝组织支架的效果。酪氨酸血症是一种潜在致命的遗传疾病，其中肝脏中分解氨基酸酪氨酸的酶是有缺陷的，导致有毒代谢产物的积累。- t- [# u/ z% O0 k/ d9 y# l

$ d7 Y& [  A: ~2 E  o: F  y2 W研究结果表明，植入的肝组织能够帮助酪氨酸血症的小鼠分解酪氨酸。与接受空支架的对照组中的小鼠相比，移植有3D打印肝脏组织的小鼠体重减轻，血液中毒素积累较少，并且肝损伤迹象较少。) c4 T- o6 N/ W/ J/ _2 k- Q

7 h# G. P8 i- X( D# n4 T2.Nat Methods：突破！新技术通过干细胞快速有效生长出脑细胞0 G; f; z7 h, y5 I& ^( i2 O& ^
doi:10.1038/s41592-018-0103-2: ?/ I& @  y. x2 ^

0 v! x: v5 E7 T+ O6 k" i近日来自瑞典隆德大学医学系等机构的研究人员发现人多功能干细胞表达转录因子SOX9和NFIB后，可以快速而有效地产生均质的诱导星形胶质细胞群体。相关研究成果于近日发表在《Nature Methods》上，题为“Rapid and efficient induction of functional astrocytes from human pluripotent stem cells”。
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' c7 z" K+ Z4 F4 q/ ]2 I3 P% Y: R研究人员在实验中发现这些细胞展现出和成年人星形胶质细胞很相似的分子和功能性质，因此被认为适合用于相关疾病模型。, l2 k& f' J: k5 s7 Z2 {# c

2 G! a- Z) [. W$ c: I) P5 r总体而言，该研究提供了一种在健康和疾病状态下研究人星形胶质细胞的新方法，为相关疾病研究带来了新希望。3 m3 @% M- w$ Y/ Z& K) t3 ?6 x

% X% @3 g1 s  S/ v3.Cell Stem Cell：一种关键的转录因子或能促进干细胞分化形成心血管系统和肌肉骨骼系统
) t9 |! p0 x" a5 ^" Vdoi:10.1016/j.stem.2018.07.001
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$ d! ^' K) Q5 q! P: b在很多研究中，研究人员都想发现一种单一的转录因子来诱导中胚层的形成，中胚层是胚胎发育的早期阶段，如果没有来自其它细胞蛋白的帮助，研究人员或许就无法诱导中胚层的形成。近日，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自日本筑波大学的科学家们发表了一篇题为“Tbx6 Induces Nascent Mesoderm from Pluripotent Stem Cells and Temporally Controls Cardiac versus Somite Lineage Diversification”的研究报告，文章中，他们对50多种转录因子进行了筛选，最终发现名为Tbx6的转录因子或能在人工培养的干细胞中单独刺激中胚胎的形成，同时其还能促进干细胞转变成为心血管细胞或肌肉骨骼细胞。
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7 j5 T1 I( g8 R& Q  H5 D. r研究者Masaki Ieda表示，我们都知道，在肌肉骨骼组织形成过程中Tbx6因子处于活性状态，Tbx6突变的小鼠能以肌肉骨骼组织为代价来生产异位神经管组织，但我们并不清楚在早期/新生中胚层和中胚层衍生物（包括心血管系统等）中Tbx6的表达和功能；随后研究人员通过研究很惊讶地发现，Tbx6在由诱导多能干细胞衍生的中胚层的形成过程中扮演着非常广泛的角色。1 V& T$ x( E- N0 g
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这项研究中，研究者发现，短暂产生的Tbx6能够促进产生心血管细胞的中胚层的形成，而且Tbx6的持续性表达会抑制形成心血管的中胚层，反而会促进产生肌肉骨骼细胞的中胚层组织的形成。研究者Ieda解释道，我们的研究揭示了早期Tbx6表达和心血管谱系分化之间的关联，而且本文研究结果或能改变当前科学家们对于机体发育过程中谱系分化的观点和看法；更重要的是，Tbx6在中胚层和心血管系统分化过程中的功能在低等动物和哺乳动物机体中是保守的，因此本文研究结果对于再生医学领域的相关研究具有非常广泛的应用意义。 * P! R8 P, k! Y( P- c! _9 C
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4.BioRes：鉴定出维持干细胞多能性的关键性因子BRG1; [' |, ]( H3 p. ]& K/ b9 c6 O
doi:10.1089/biores.2013.0047
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对成体细胞进行重编程让它们返回到一种未分化的多能性状态，为人们开发出新的细胞疗法奠定基础。这个领域的加快发展将依赖于鉴定出促进多能性的因子。在一项新的研究中，来自德国明斯特大学和马克斯-普朗克分子生物医学研究所的研究人员就鉴定出这样的一种被称作Brg1的蛋白因子。相关研究结果发表在BioResearch Open Access期刊上，论文标题为“BRG1 Is Required to Maintain Pluripotency of Murine Embryonic Stem Cells”。
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& a2 g% o0 V# v/ n  G. a图片来自BioResearch Open Access,doi:10.1089/biores.2013.0047。
' ~. d* v' g) b5 f* Q在这项研究中，论文通信作者Nishant Singhal和同事们证实蛋白Brg1在调节参与维持胚胎干细胞多能性的一个基因网络内的部分基因中发挥着关键性作用。这个相同的基因网络是开发成体细胞重编程方法的靶标。
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: [: n8 \# H( {9 t5.ACS Cent Sci：一种新型分子探针让癌症干细胞无处可逃- F- r# B3 [' p; O# ^
doi:10.1021/acscentsci.8b00313
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在治疗原发性肿瘤后，癌症干细胞仍然可能潜伏在体内，作好转移到身体其他部位的准备并以更具侵袭性和抵抗治疗的形式导致癌症复发。在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学香槟分校的研究人员开发出一种分子探针来找出这些难以捉摸的癌症干细胞并照亮它们，这样不仅能够在体外的细胞培养物中而且也能够在天然环境---身体---中鉴定、追踪和研究它们。他们描述了利用这种分子探针在多种人癌细胞系的体外培养物中和活小鼠体内鉴定出癌症干细胞的有效性。相关研究结果于2018年7月25日在线发表在ACS Central Science期刊上，论文标题为“Surveillance of Cancer Stem Cell Plasticity Using an Isoform-Selective Fluorescent Probe for Aldehyde Dehydrogenase 1A1”。+ W9 `7 w4 U, M  X/ T+ U

6 N; r- n; C' G3 j3 M这种被称作AlDeSense的新型分子探针是一种小分子，可与癌细胞中的一种与干性（stemness）性质相关的酶---乙醛脱氢酶1A1（ALDH1A1）---相结合。仅当这种分子探针与ALDH1A1发生反应时，它会被激活，从而释放出荧光信号。癌症干细胞会产生高浓度的ALDH1A1。 在一系列实验中，Chan团队发现这种酶似乎是许多癌症类型中的一种干性标志物，这就表明AlDeSense可能广泛地应用于临床成像。当然，随着癌症干细胞的分化，这种标志物会消失掉。$ b2 w0 O. ?0 ?8 H: ~

5 H. V  R: V. h5 D6.Nat Methods：利用人多能性干细胞产生脊髓神经干细胞' I0 m& ?0 `8 s/ B& @$ {
doi:10.1038/s41592-018-0074-3+ X, }0 q9 g% Q! k

' {/ w+ E. l7 U* b/ V0 m$ G( v在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道，他们利用人多能性干细胞（hPSC）成功地产生脊髓神经干细胞（NSC）。这些脊髓神经干细胞分化为不同的能够在整个脊髓中扩散的细胞群体，而且能够在很长的一段时间内加以维持。相关研究结果于2018年8月6日在线发表在Nature Methods期刊上，论文标题为“Generation and post-injury integration of human spinal cord neural stem cells”。论文通信作者为加州大学圣地亚哥分校转化神经科学研究所主任Mark Tuszynski博士。论文第一作者为加州大学圣地亚哥分校博士后学者Hiromi Kumamaru博士。
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6 }7 t: h! |: ^: i( x  u& [图片来自Mark Ellisman and Thomas Deerinck, National Center for Microscopy and Imaging Research, UC San Diego。) X  `3 E9 V; c& r2 M4 |2 f
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在这项新的研究中，在将体外培养的源自hPSC的脊髓神经干细胞移植到受损的大鼠脊髓中之后，这些研究人员注意到这些移植物富含兴奋性神经元，让大量的轴突长距离延伸，让它们形成的靶结构接受神经支配，并且能够实现强健的皮质脊髓再生。7 W+ O  Q( F$ h, N+ Z# w. N7 t0 Y
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Kumamaru说，“我们建立了一种规模可放大的人脊髓神经干细胞（包括所有脊髓神经元祖细胞类型）来源。在移植物中，这些细胞能够在从背侧到腹侧的整个脊髓中发现。在成年大鼠遭受脊髓损伤后，它们促进包括皮质脊髓轴突在内的再生。皮质脊髓轴突对人类自主运动功能是非常重要的，而在大鼠中，它们促进功能恢复。”7 \; i: ]1 e! v+ Q/ j' d' y6 Y
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7.干细胞疗法有助于治疗克罗恩氏病?
+ s$ z  s* _7 d: T0 [新闻来源：Stem cell transplants to be used in treating Crohn's disease
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根据最近的一项临床试验结果，利用干细胞移植的手段能够帮助克罗恩氏病患者重塑免疫系统。众所周知，上述疾病是一类十分痛苦的慢性肠道炎症，英国境内目前有至少11.5万人受到该疾病的困扰。 : y' Y4 s7 l4 O$ ]& f: [* v
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克罗恩氏病对引发消化道的长期炎症反应，从而导致长期的腹泻，腹部疼痛、极度疲劳以及其它显著影响生活质量的症状。目前针对上述疾病的疗法包括通过药物治疗降低炎症反应，但这种疗法效果并不稳定，往往还需要通过手术切除病变的部位。在极端的情况下，患者会在几年内经历很多次的手术。
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+ b% G7 _1 `" d# _' v利用干细胞移植的技术置换患者的免疫系统最近被发现能够成功治疗多发性硬化。而在这一试验中，作者希望了解能否通过相似的手段降低克罗恩氏病患者肠道的炎症反应。在这项试验中，患者接受了化疗以及激素疗法用于激活体内的干细胞，之后通过血液分离的方式得到。进一步的化疗用于清除体内的免疫系统。最后将干细胞回输患者体内。患者最终能够形成全新的免疫系统。
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' ^) `6 A! U1 O0 p# z8.Cell Res：新研究挖掘干细胞在移植疗法中的应用% [# \2 v% x2 U$ U0 r" z/ A
doi:10.1038/s41422-018-0072-0
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最近，来自Stowers医学研究所的研究者们发现了一种能够从成体脐带血中分化形成造血干细胞的方法。这一方法能够更加方便特殊疾病，例如白血病、血液紊乱、免疫系统疾病以及癌症等的，除了少部分配型成功的骨髓移植以外的细胞移植治疗。3 _% r9 X& v7 L- [5 H2 k

# t/ ^7 b3 I4 b在这项发表在《Cell Research》杂志上的研究中，作者等人研究了一种参与调控多条造血干细胞自我更新通路的蛋白，该蛋白叫做Ythdf2.他们发现mRNA水平的特殊修饰能够帮助造血干细胞自我更新，而且能够促进mRNA的降解。
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6 U/ u; i7 y4 G5 [( G4 ]研究者们通过建立小鼠一船模型，发现该蛋白的缺失会提高转录因子的表达水平，进而促进干细胞的增殖。
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9.Stem Cell Res & Ther：研究者有望利用干细胞移植来治疗囊性纤维化疾病- I7 h: W- N& N8 L
doi:10.1186/s13287-018-0911-4
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近日，一项刊登在国际杂志Stem Cell Research & Therapy的研究报道中，来自阿德莱德大学的科学家们在囊性纤维化研究方面取得了重要研究进展，研究人员发现，促使遗传障碍的细胞或会被健康的细胞成功取代，相关研究或能帮助研究人员应用细胞移植疗法来治疗人类的免疫缺陷性疾病。* E" [0 Z: v) A

$ g! m/ G: N; K# w1 ~% a- C0 Z这项研究中，研究人员应用了干细胞移植技术，即从肺部囊性纤维化患者机体中提取成体干细胞并使之成熟，利用基因疗法对其进行纠正，随后在重新将这些细胞移植回患者体内发挥作用。这种新移植的成体干细胞能将其健康基因遗传给子代细胞，从而就能够提供一种持续的方法来利用健康细胞来补充气管，从而对抗囊性纤维化疾病的发生。( E2 {+ F$ G- \7 [

3 W& }% i; B3 g- j$ X当研究人员对小鼠的气管进行研究时，他们成功检测了这种新型的移植手段，即在最初的研究中使用标记基因来代替校正的囊性纤维化基因，这些成功移植的关键就在于研究人员所开发的创新性方法，研究者首先消除了现有的表面细胞，随后开发出了引入新细胞所需要的空间。囊性纤维化疾病会影响患者的肺部和消化系统健康，其会制造粘液来严重损害患者的呼吸，并且增加患者胸腔感染的风险。" d' v1 f; R  Q/ ^( S9 w
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10.Nature：重磅！揭示导致慢性鼻窦炎的细胞元凶
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% X3 r. {0 W7 `9 c; C慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis）不同于季节性过敏。它导致长达数月至数年的鼻窦发炎和肿胀，从而产生呼吸困难和其他症状，这会让患者感到痛苦。在某些人中，慢性鼻窦炎也会产生称为鼻息肉（nasal polyp）的组织生长物，而且当病情严重时，这种鼻息肉必须通过外科手术加以切除。
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图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0449-8。; C, \3 v% @: y, Q) K% l5 l
在一项新的研究中，通过对来自人类患者的数千个单细胞进行全基因组分析，来自美国麻省理工学院和布莱根妇女医院的研究人员在慢性鼻窦炎期间构建出人类屏障组织的首个全局细胞图谱。对这些数据的分析使得他们提出了一种可能解释着是什么维持着慢性鼻窦炎的新机制。相关研究结果于2018年8月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Allergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells”。
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1 u& O' H: J* f' i* J在这项最新的研究中，这些研究人员将这种技术应用于来自慢性鼻窦炎患者的上呼吸道细胞，并猜测这些上皮细胞内的不同基因表达模式可能揭示出为什么有些患者会产生鼻息肉，而其他的患者则不会产生鼻息肉。5 W% s* n% D1 r4 |

! h+ f$ w! V2 F( Q这种分析揭示出来自产生和不产生鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的基底上皮细胞（一种组织干细胞）中的基因表达存在着显著差异。在不产生鼻息肉的慢性鼻窦炎患者和健康人中，这些细胞通常形成平坦的覆盖着鼻腔内部的基底组织层。在产生鼻息肉的慢性鼻窦炎患者中，这些细胞开始堆积并形成较厚的组织层而不是分化成宿主防御所需的上皮细胞亚群。/ b* x, l6 f/ `
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数十年来，科学家们已通过组织学实验观察到这种类型的组织异常，但是这项新研究揭示出来自产生鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的基底细胞已开启一种特定的基因表达程序，这解释了它们的分化轨迹受到沉默。这种程序似乎由IL-4和IL-13直接维持，其中已知IL-4和IL-13是在病理水平时过量产生的促进过敏性炎症产生的免疫应答细胞因子。 : ?9 u' K; K) E, @6 Q+ S( E% I# a
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这些研究人员发现，这些基底细胞也保留了它们接触IL-4和IL-13的“记忆”：当他们移除非鼻息肉组织和鼻息肉组织中的基底细胞时，在相同的条件下培养它们一个月，然后让它们接触IL-4和IL-13，结果发现来自产生息肉的慢性鼻窦炎患者的未受刺激的基底细胞已表达许多在未产生息肉的慢性鼻窦炎患者中经诱导后表达的基因。在IL-4和IL-13响应性记忆信号中，其中就包括来自一种控制细胞分化的称为Wnt的细胞信号转导通路的基因。
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4 y# [9 y$ k  J% g. |7 _3 E这些研究结果提示出阻断IL-4和IL-13作用的努力可能是尝试治疗慢性鼻窦炎的一种好方法。针对这种假设，这些研究人员使用阻断这两种细胞因子的一种相同受体的抗体进行验证。这种抗体已被批准用于治疗湿疹，并且正在进一步测试它的其他用途。这些研究人员分析了从一名产生鼻息肉的慢性鼻窦炎患者在接受这种抗体治疗之前和之后获取的基底细胞中表达的基因。他们发现IL-4和IL-13激活的大多数基因（但不是全部基因）已恢复到正常的表达水平。这提示着阻断IL-4和IL-13有助于将基底细胞和分泌细胞恢复到一种更健康的状态，但是仍然存在着某种残留的遗传特征。（生物谷 Bioon.com）* ]3 x8 C) d' j9 w  G9 x; z