药物开发过程CMC的重要性

黄金杖

CMC是chemistry, manufacturing, and controls的缩写，它包括的主要技术部门有三个：5 L0 ^) s; s2 o7 r
Process chemistry，负责从化学合成前体（starting material）到原料药（drug substance，又称API）的部分；
4 L% q; t7 q" }1 `4 h, X. a$ ~Formulation，负责从原料药到成药的部分；, s/ \- A* s7 c
Analytical，负责着整个过程中所有的分析方法。
) P: A) O& _! P2 T2 M6 X, ]5 }  z. x$ R
在这三个主要的技术部门之外，还有一些重要的非技术部门，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。
4 w& K3 T( d# W# Y" Z6 `1 B0 M- x: f7 Q7 t/ O( ^. ~
CMC的职能有两大方面，一是development，把从早期研发中得到的lead compound有效地转化为可以上市的药物；另一个是manufacturing，在临床阶段以及上市后，负责把药物供给到临床研究或者市场中去。这也就是为什么现在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。- @# L/ `* }9 z
, H- b" x! x5 {1 D
2 . x# |6 F, f/ l2 j- V
CMC团队在药物开发中的作用, A% _9 H8 B8 M5 C

, T* }" {  _' Y下图比较清晰地描述了CMC在药物开发不同环节的作用：
; n" w5 K; c% A* K9 C
6 b0 G8 g( Z& Y9 F4 ?+ a
1 z/ t  f, ~9 ^8 ]1 s! K0 [, u7 r* r9 O4 h" [3 X& v4 F
CMC的项目团队组建一般是从late stage preclinical开始的。* d' U) ]1 F. W1 o( O
$ s8 d0 I. e  K) r. w6 U) H9 B5 Z
企业里面，当有一个lead compound，在preclinical 阶段做了大量的研究，认为这个化合物有潜力，有一定的数据可以支持安全性以及体内外proof of concept的结果后，就会提交公司内部申请立项。此时这个化合物就进入到了development的阶段，为了支持之后的生产和研发，公司就会组建CMC project team来接手。
$ O$ v) _2 \( u0 [- {
4 b5 V2 W% C! Y通常来讲，一个早期的CMC project team会有起码7个成员，包括：
2 p/ O# K9 X3 R9 f2 X2 _- ~, fproject lead，project manager，process lead，formulation lead，analytical
) W- G- K: D% t, Ranalytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。当然，这些成员中的一些可能同时在几个项目上，身兼数职。而每个lead身后，都有或大或小的团队来支持。当项目进行到后期，project team可能会加入新的成员，例如outsourcing，clinical supply，packaging and device等等。) D% @" ^; j" c1 f" V
6 [; o% A5 f* h
在小分子化学领域，通常来讲CMC team的第一个milestone就是做出来IND enabling tox batch。这个是第一个API batch，用来供给 Phase 1 IND需要的GLP tox study，这个研究需要的材料是GMP生产的，而且合成路线最好是可以放大产量的路线。
) u, u) m9 H! b8 ~# E
) \+ t6 t5 j" @+ n( C与此同时，CMC team还要进行合成工艺放大，早期剂型的研究，Phase appropriate 分析方法的建立和验证，以及着手准备第一个phase 1 manufacturing campaign。因为在美国，IND submission是没有批准这一回事的，提交申请之后的 30天内，如果FDA没有回复，就可以立刻开展临床试验，所以这段时间是非常紧迫的。（虽然FDA 不会issue approval notice for IND application，但是FDA什么时候发现问题都可以叫停你的trial。）% l( |" G& s9 I, b5 \/ F9 J
+ d+ R- ?8 ~7 F0 \. q) F
从这点也可以看出来，CMC团队的时间线完全是由临床试验的计划来决定的，从一定程度上来讲，CMC在医药公司的地位多是那种只能成功不能失败的角色。因为如果临床实验失败了，人们会觉得是science还不够好，或者运气不好。但是如果是CMC跟不上节奏，人们会觉得是水平不行。（无奈）
0 I/ M* }; o- X, B5 [- J7 c1 P" g. P: v
一旦临床试验开始，CMC的主旋律就在development和manufacturing之间穿梭。用于临床实验的药物不够了，就要赶紧生产以赶上进度；在生产的间歇，需要加大力度研究生产条件的优化，方法的优化，合成路线的优化，剂型的优化等等。就analytical lead的职能来说，从分析方法设计，到validation，transfer，CRO management，再到生产过程的支持，batch release，stability以及在NDA，BLA filing过程中撰写module 2&3非常宽泛。7 k( }- |; _. r

! k7 W- X6 e+ B+ `7 d如果一切顺利，药物通过临床实验，要最终报批上市了，CMC也要参与。0 G) X' J6 u0 {: Z# d
Market application是一个庞大的package，来论证为什么这个药可以上市，为什么其效益大于风险。这个过程具体来讲就是提交上市申请，包括美国的NDA/BLA，欧洲的MAA，日本的JNDA等等。8 T1 P; f3 M7 |' ?2 V8 V% W# G
现在大多数国家都加入了ICH (international committee for harmonization), # M. I7 N: }$ j/ O7 t3 f( ~
中国去年也刚刚加入。加入ICH的国家的上市申请一般都会遵循CTD的格式，如下图：( Z" _4 x% n9 j- ?8 s7 d1 U
/ h% s% `) }1 m; Z/ G& ]# |
; d+ _* e% p* s" F0 P, J

1 R" d' Y8 p& ^' Q7 D2 L2 d  P3 }
6 D2 x5 _; }) }9 ZCTD就是common technical document，是一个文本模版，来规划上市申请的每个部分都说些什么。其中最重要的为三个部分（Module 3，4，5）。可以看到，Module 3 讲的是Quality，又叫CMC module。这个module论述以下几点：这个药是怎么做出来的，为什么要这么做，过程和结果是怎么控制的，药物稳定性怎么样。* ^# l" }5 p9 s% w
) E' h/ ]" w9 u' {3 A
Module 3 中的所有内容都需要CMC project team来完成，从主要章节的分工来讲：* ~1 F! h! P" c. t9 G& m
-Process chemistry负责3.2.s中关于生产的章节，来论述合成路线的设计，起始化合物的选择，杂质的控制，潜在致癌物的控制等等。1 s8 X) I& l0 h" d: t+ r" a
-Formulation负责3.2.p中关于生产的章节，论述辅料的选择，剂型的设计，重金属的控制等等。如果有成药中间体，例如Spray dried dispersion，hot melt extrusion等等，也会放在3.2.p中讨论。: o4 R1 I! j$ @# n: T" i$ M9 j
-Analytical负责剩下所有的章节，在Module 3里，analytical的比重是最大的，因为所有的论点都需要analytical data 来论证。同时analytical负责stability的部分，来论证原料药的retest period以及成药的保质期。) Z2 G/ C( ^( w
9 _7 R( j  B* J8 w( V! r" S1 X
（当然每个公司的习惯不同，这些章节有时候是technical team来写，regulatory team来review，有的是倒过来，但是两个部门都会很具体的参与到讨论中去。）' q! U* A. S# b% O
0 d, }0 L5 G7 h* v9 y2 b
在NDA filing之后，CMC team需要准备两件事，PAI（pre-approval inspection）和response to regulatory questions。第一件事，PAI就是要把所有写入FDA的数据归纳成册，以备FDA来检查的时候迅速的拿出来，同时还是一个查漏补缺的过程，做一些gap analysis。第二件事就是要准备回答FDA的问题。因为在审理的过程中，FDA可能会有这样那样的问题，会在60天，90天，120天及以后的时间点向公司提出。公司一般有30天或者更短的时间回答。这些问题又时候能够轻易的写几句话，有时候需要做实验，所以团队需要做好万全的准备回答问题。
* I) U- i0 d1 s' }$ ?: ]' P6 x0 W, E" m" _
在NDA approve之后，CMC的工作也还在继续。上市后，commercial manufacturing以及post approval market surveilance也是CMC的职责。NDA之后的一年内，项目会从development转给commercial。
4 d( z+ |; }$ v9 [5 e3 d$ _
8 `+ G8 e* g) \1 B0 M" M; ^# l可以说，一个项目从头到尾是很大的工程，一般project lead会一直跟进，development的时间取决于therapeutic area，3-10年不等。但是因为人员流动的问题，project lead也会更换。+ G9 y- R5 n, V6 d) ?

/ I1 H2 m/ @7 C/ i 3
3 e( E8 L) ~' b3 e2 S( |举个栗子🌰
$ {& }* D8 f7 l  i9 p- r% d1 z  v6 X* ]9 S. h" G" W- `5 M
CMC渗透在药物研发和上市的各个环节，其重要性已经不言而喻了。这里具一个近些年的例子，因为CMC导致竞争格局的改变。当年HCV药物竞争市场的时候，Gilead买了pharmasset，并在一年之内就把药物做成并提交上市申请，在2013年上市后进入市场，直接占据了领导地位。后面的Abbvie姗姗来迟，而Merck直接放弃了。在这个过程中，Gilead CMC的神速是起了至关重要的作用的。（当然临床试验团队也要有经验，做得同样的快。）3 I2 }, U3 H" T

& {% L6 O4 s5 d( e' t( L 4
) O- L  V5 H) M& Q* ^8 Z1 H9 U7 K# Z, ~CMC从业者的职业素养
. T% M) |4 O4 g  h' P4 s* N9 V& a3 \0 p
CMC是一个对交流能力要求很高的部门，因为每一个决定都不只是functional department自己的，大多数情况会影响到别的部门。比如process chemistry改合成路线，会影响到杂质成本和组成，就会影响到分析鉴定的方法。所以会有很多很多的会，有很多很多的decision making。作为 project lead要对各个部门都很熟悉，最起码可以理解以及与不同职能的团队交流合作。
  W% Y7 }- n5 y- i3 R: y( O0 J4 b1 b. R7 Q1 Q2 c& ]
CMC的职业一般压力比较大，但是因为工作过程中开会很多，能够很快的建立自己在职场中的口碑。而且CMC由于处于药物研发非常晚期，所以学到的技能适用性比较广，此外工作稳定性也比较好。