药物开发过程CMC的重要性

黄金杖

CMC是chemistry, manufacturing, and controls的缩写，它包括的主要技术部门有三个：/ d4 [* b% ^8 T& i( [
Process chemistry，负责从化学合成前体（starting material）到原料药（drug substance，又称API）的部分；" F" }4 ^8 Q; ]8 C- y: d5 o
Formulation，负责从原料药到成药的部分；/ D7 k3 N2 l: C; o4 ]2 J
Analytical，负责着整个过程中所有的分析方法。
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; O6 P, R0 h0 C" k- \% w9 d' A) j4 e在这三个主要的技术部门之外，还有一些重要的非技术部门，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。
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CMC的职能有两大方面，一是development，把从早期研发中得到的lead compound有效地转化为可以上市的药物；另一个是manufacturing，在临床阶段以及上市后，负责把药物供给到临床研究或者市场中去。这也就是为什么现在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。( l# A$ [" t) p  R

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CMC团队在药物开发中的作用
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' T' L* i0 @1 i2 Z* b下图比较清晰地描述了CMC在药物开发不同环节的作用：, Z; K. ]3 t2 A4 h; Y' ^
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CMC的项目团队组建一般是从late stage preclinical开始的。
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6 K5 L* U* h) E. c8 g企业里面，当有一个lead compound，在preclinical 阶段做了大量的研究，认为这个化合物有潜力，有一定的数据可以支持安全性以及体内外proof of concept的结果后，就会提交公司内部申请立项。此时这个化合物就进入到了development的阶段，为了支持之后的生产和研发，公司就会组建CMC project team来接手。
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6 @! k) l- r7 i8 m8 i) T通常来讲，一个早期的CMC project team会有起码7个成员，包括：2 L# i. J0 x% j  i- T  `$ Q
project lead，project manager，process lead，formulation lead，analytical& k. f0 w) v3 f
analytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。当然，这些成员中的一些可能同时在几个项目上，身兼数职。而每个lead身后，都有或大或小的团队来支持。当项目进行到后期，project team可能会加入新的成员，例如outsourcing，clinical supply，packaging and device等等。. ], V' \& ~9 ^; J* l2 n: R- ]

! o# e% U( ~. s$ b* n在小分子化学领域，通常来讲CMC team的第一个milestone就是做出来IND enabling tox batch。这个是第一个API batch，用来供给 Phase 1 IND需要的GLP tox study，这个研究需要的材料是GMP生产的，而且合成路线最好是可以放大产量的路线。
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! f# \. P8 `0 W( N% S, `与此同时，CMC team还要进行合成工艺放大，早期剂型的研究，Phase appropriate 分析方法的建立和验证，以及着手准备第一个phase 1 manufacturing campaign。因为在美国，IND submission是没有批准这一回事的，提交申请之后的 30天内，如果FDA没有回复，就可以立刻开展临床试验，所以这段时间是非常紧迫的。（虽然FDA 不会issue approval notice for IND application，但是FDA什么时候发现问题都可以叫停你的trial。）3 A* [, }$ [) k+ M3 \/ \) r
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从这点也可以看出来，CMC团队的时间线完全是由临床试验的计划来决定的，从一定程度上来讲，CMC在医药公司的地位多是那种只能成功不能失败的角色。因为如果临床实验失败了，人们会觉得是science还不够好，或者运气不好。但是如果是CMC跟不上节奏，人们会觉得是水平不行。（无奈）; c, x% h  g8 `# p" |1 o
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一旦临床试验开始，CMC的主旋律就在development和manufacturing之间穿梭。用于临床实验的药物不够了，就要赶紧生产以赶上进度；在生产的间歇，需要加大力度研究生产条件的优化，方法的优化，合成路线的优化，剂型的优化等等。就analytical lead的职能来说，从分析方法设计，到validation，transfer，CRO management，再到生产过程的支持，batch release，stability以及在NDA，BLA filing过程中撰写module 2&3非常宽泛。
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& ^3 f4 M  x9 i8 A0 u9 n如果一切顺利，药物通过临床实验，要最终报批上市了，CMC也要参与。& r6 e# a- A' Z
Market application是一个庞大的package，来论证为什么这个药可以上市，为什么其效益大于风险。这个过程具体来讲就是提交上市申请，包括美国的NDA/BLA，欧洲的MAA，日本的JNDA等等。
4 \( B' h" I2 _/ C7 d+ O现在大多数国家都加入了ICH (international committee for harmonization), 6 J( }) p8 \+ G8 }
中国去年也刚刚加入。加入ICH的国家的上市申请一般都会遵循CTD的格式，如下图：+ r1 y% q' I- S3 o/ s3 W5 `

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CTD就是common technical document，是一个文本模版，来规划上市申请的每个部分都说些什么。其中最重要的为三个部分（Module 3，4，5）。可以看到，Module 3 讲的是Quality，又叫CMC module。这个module论述以下几点：这个药是怎么做出来的，为什么要这么做，过程和结果是怎么控制的，药物稳定性怎么样。$ A+ D4 e: R! w* m' ^9 \+ ]5 e  @
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Module 3 中的所有内容都需要CMC project team来完成，从主要章节的分工来讲：
6 r% N3 \" I5 M( _6 c& l% l-Process chemistry负责3.2.s中关于生产的章节，来论述合成路线的设计，起始化合物的选择，杂质的控制，潜在致癌物的控制等等。* a) ^3 w2 i# s- _0 M9 o6 j" I, b7 \
-Formulation负责3.2.p中关于生产的章节，论述辅料的选择，剂型的设计，重金属的控制等等。如果有成药中间体，例如Spray dried dispersion，hot melt extrusion等等，也会放在3.2.p中讨论。8 E( ?& q9 J+ ]8 e4 g/ {) ?
-Analytical负责剩下所有的章节，在Module 3里，analytical的比重是最大的，因为所有的论点都需要analytical data 来论证。同时analytical负责stability的部分，来论证原料药的retest period以及成药的保质期。
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* i9 P2 v7 Q4 O( d7 F7 v' c9 p（当然每个公司的习惯不同，这些章节有时候是technical team来写，regulatory team来review，有的是倒过来，但是两个部门都会很具体的参与到讨论中去。）! A0 H% T, m7 a8 E4 O; U$ R4 V& }- G

! m2 j+ z0 R. H* p! g* u在NDA filing之后，CMC team需要准备两件事，PAI（pre-approval inspection）和response to regulatory questions。第一件事，PAI就是要把所有写入FDA的数据归纳成册，以备FDA来检查的时候迅速的拿出来，同时还是一个查漏补缺的过程，做一些gap analysis。第二件事就是要准备回答FDA的问题。因为在审理的过程中，FDA可能会有这样那样的问题，会在60天，90天，120天及以后的时间点向公司提出。公司一般有30天或者更短的时间回答。这些问题又时候能够轻易的写几句话，有时候需要做实验，所以团队需要做好万全的准备回答问题。( V  Y2 e  d4 [; g8 D

: ~! x5 J' M- A- E* Z在NDA approve之后，CMC的工作也还在继续。上市后，commercial manufacturing以及post approval market surveilance也是CMC的职责。NDA之后的一年内，项目会从development转给commercial。' r2 K8 l. ]' R' `- |% z( j
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可以说，一个项目从头到尾是很大的工程，一般project lead会一直跟进，development的时间取决于therapeutic area，3-10年不等。但是因为人员流动的问题，project lead也会更换。: B3 R% A  i; C2 e# G) v

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' x8 ?2 J, L2 [+ L举个栗子🌰# @4 b4 u) B' U! U) _
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CMC渗透在药物研发和上市的各个环节，其重要性已经不言而喻了。这里具一个近些年的例子，因为CMC导致竞争格局的改变。当年HCV药物竞争市场的时候，Gilead买了pharmasset，并在一年之内就把药物做成并提交上市申请，在2013年上市后进入市场，直接占据了领导地位。后面的Abbvie姗姗来迟，而Merck直接放弃了。在这个过程中，Gilead CMC的神速是起了至关重要的作用的。（当然临床试验团队也要有经验，做得同样的快。）7 }4 `2 c6 i$ o2 E
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CMC从业者的职业素养& d$ o7 g$ X! y

9 c% L7 \0 i1 y+ ]; u" aCMC是一个对交流能力要求很高的部门，因为每一个决定都不只是functional department自己的，大多数情况会影响到别的部门。比如process chemistry改合成路线，会影响到杂质成本和组成，就会影响到分析鉴定的方法。所以会有很多很多的会，有很多很多的decision making。作为 project lead要对各个部门都很熟悉，最起码可以理解以及与不同职能的团队交流合作。# c  I( p* x3 o- m

% @- ?* _. w! L2 F: d! P9 gCMC的职业一般压力比较大，但是因为工作过程中开会很多，能够很快的建立自己在职场中的口碑。而且CMC由于处于药物研发非常晚期，所以学到的技能适用性比较广，此外工作稳定性也比较好。