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发表于 2019-11-4 21:40 |显示全部帖子 |倒序浏览 |打印

近期帕金森疾病研究的最新成果
来源：本站原创 2019-11-04 02:13. L, Z  ^) }/ f% j- a& a& j
2019年11月4日讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是帕金森疾病领域的最近研究成果，希望读者朋友们能够喜欢。: G8 I  f; O. c3 t3 E6 W. L8 y

1. Sci Transl Med：科学家有望开发出治疗帕金森疾病的新型疗法
5 s; D% z: d0 n: P9 y4 }! f6 v
DOI: 10.1126/scitranslmed.aau6870

日前，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自美国西北大学的科学家们通过研究利用患者机体衍生的神经元开发并检测了一种新型帕金森疾病疗法，其能通过减缓有害基因突变的效应来改善帕金森患者的治疗。
   L- C7 h; [& \& ?# w# r) z
某些针对遗传性障碍的实验性疗法能靶向作用突变的蛋白或酶类，但本文研究中研究人员采用了一种完全不同的手段，其代替了修复破损的酶类，研究人员放大了健康酶类的功能，从而对人类大脑细胞和小鼠模型进行研究，成功减缓了帕金森疾病患者的症状。研究者指出，野生型葡糖脑苷脂酶（GCase）的激活或许能作为多种帕金森疾病形式的潜在治疗靶点。
) k. q8 W& F0 D
帕金森疾病是第二大常见的神经变性疾病，其主要会影响大脑黑质区域的神经元的功能，这些神经元主要负责产生多巴胺，一种用来通过大脑传递信号的化学信使，同时这些神经元还能传递计划和控制机体运动的相关信息。仅GBA1的突变能代表帕金森疾病最常见的遗传风险因子，GBA1能编码一种对神经元功能非常重要的名为葡糖脑苷脂酶（GCase）的特殊酶类。帕金森疾病相关的突变能促进GBA1失活，并产生畸形的GCase酶类，从而引发产生多巴胺的神经元中毒性蛋白质的积累。  S3 i& q' x' z- m

随着神经元的死亡，患者会出现颤抖和行动迟缓等症状，由于一些疗法能够改善患者的症状，但目前并无阻断治疗疾病的疗法。研究者指出，针对GBA1相关帕金森疾病的药物开发重点关注稳定突变GCase的功能，并限制其有害效应，然而这些疗法仅在一小部分帕金森疾病患者中能够发挥作用；相反，激活野生型GCase可能与多种表现出野生型GCase活性降低的帕金森疾病形式有关。$ f- D. @: B! G

当前研究中，研究人员开发了一系列新型的化学激活子，其能稳定并放大正常GCase的活性，这些能与GCase结合的小分子激活剂能够改善帕金森疾病相关的细胞功能异常；更重要的是，其还能在多种帕金森疾病中发挥作用。研究者Krainc说道，本文研究指出了在遗传和特发性帕金森疾病中调节野生型GCase活性和蛋白水平的潜力，同时也强调了个体化或精准性神经性疾病疗法开发的重要性。0 u' }9 @1 ^! @, K7 ]
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2017年研究者Krainc及其同事在Science杂志上刊文指出，帕金森疾病的某些关键病理学特征仅在人类神经元中能观察到，并不能在小鼠模型中能观察到；这就强调了患者衍生的神经元在帕金森疾病药物开发过程中的重要性和价值。研究人员希望能对人类神经元进行更深入的分析检测来开发能有效靶向作用帕金森疾病患者多巴胺能神经元的候选药物制剂。

2. Commun Biol：新研究未来有望解析帕金森症的病因) T1 C3 S; E7 r. Z

DOI: 10.1038/s42003-019-0598-9

治疗帕金森病的最大困难之一了解其何时开始发生。如今，来自巴西里约热内卢联邦大学和美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员在《Communication Biology》杂志上发表的一项研究可能有助于解决这个难题。科学家们首次观察到帕金森氏病关键蛋白“α-突触核蛋白”如何随时间变化，并能够对蛋白质聚集的初始阶段加以鉴定。
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众所周知，导致震颤等症状发作的神经元退化与大脑中的α-突触核蛋白聚集物（也称为淀粉样细丝）有关。在形成这种细丝之前，α-突触核蛋白要经历一个被称为“寡聚体”的中间阶段，这一过程同样存在于帕金森氏症患者的大脑中。然而，触发寡聚体聚集以及神经元细胞丢失与变性的机制目前尚无共识。- v8 I" U# }9 y( \

在研究过程中，科学家比较了四种α-突触核蛋白变体随时间的转化，其中三种与疾病的早期发生有关，另外一种则存在于老年患者样本中。然后，他们观察到每种蛋白质在聚集过程中的显著差异，并发现寡聚体在早期发病中的发育速度要高得多。这样的结果可以解释携带这些突变体的患者为何早早地便出现相关症状。

为了进行这项研究，研究人员使用了最先进的生物成像技术。首先，他们使用了荧光探针，可以可视化每个蛋白质聚集的步骤。此外，他们还优化了观测条件，以检测在α-突触核蛋白聚合过程中以前未被揭示的结构。
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冷冻电子显微镜的使用对这项研究也很重要。通过允许接近原子级别的分辨率，科学家观察了淀粉样蛋白丝的结构组织。根据Oliveira的说法，基于他们发现的结构有助于开发针对该疾病的新疗法。他说：“通过急速冷冻这些样品并获得先进的电子显微镜图像，我们可以更好地了解这些错误的蛋白质在其天然环境中的结合以及避免其形成的方法”。  B* X% \* I9 l: ]  |
6 H; v* o0 F- B: X$ a/ d
. Q1 L/ V2 A% @* N/ I" S% ?+ c
3. Movement Disorder：帕金森症患者体内免疫系统发生紊乱

DOI: 10.1002/mds.27815

最新一项研究表明，帕金森氏病患者血液中免疫细胞的行为与正常患者体内的细胞存在明显差异。此外，作者提出可以通过药物调节免疫系统，从而达到抑制大脑的退化的目的。
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相关研究由丹麦奥尔胡斯大学生物医学系研究人员做出，该文章发表在最近的《Movement Disorders》杂志上。

“该研究项目证实了一个不断发展的理论，即帕金森氏病不仅是脑部疾病，而且还与免疫系统有关。无论是在大脑还是在身体的其余部分，”文章作者，神经科学副教授Marina Romero-Ramos说。9 G) z! V, _7 f; B0 s. W

该研究的第一作者Sara Konstantin Nissen博士补充道：“从长远来看，这一发现表明通过免疫调节治疗方法，并与目前使用的左旋多巴的药物的治疗相结合，可能有助于减缓疾病的进展”。. T/ M# Q( U9 |" G' ~

帕金森氏病的特征是由称为“α-突触核蛋白”的蛋白质的异常蓄积，导致大脑神经元的缓慢变性。这导致患者出现运动障的症状。
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在这项新研究中，研究人员对29名帕金森氏症患者和20名对照受试者的血液样本进行了蛋白α-突触核蛋白检测，并确定了帕金森氏症患者血液中的免疫细胞在调节细胞表面免疫标记方面能力较差，并且与对照组细胞相比，它们分泌抗炎分子的效率也较低。
) ~$ s0 I$ h0 Y
“免疫系统在微妙的平衡中起作用。一方面，它清除入侵的微生物和多余蛋白质（例如α-突触核蛋白）的积累。但另一方面，免疫系统还必须避免过度旺盛，否则由于过多的炎症而损害人体自身的细胞。“

她补充说，在学界中，人们相信血液中的免疫细胞会在其表面上包含（或表达）某种称为CD163的受体，并迁移到帕金森氏病患者的大脑中。曾经有人认为这些细胞有助于清除损害大脑的α-突触核蛋白的积累，但是目前的研究表明，这些细胞在进入血流之前已经在血液中被错误地调节了。  p7 G* Q, M" ]& K2 v# ]& y
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Sara Konstantin Nisse说：“这使我们相信，通过药物调节免疫系统，至少有可能减缓帕金森氏症患者大脑中神经元的退化。”

4. Science子刊：开发出治疗帕金森病新策略！激活野生型GCase可缓解帕金森病症状
doi:10.1126/scitranslmed.aau6870.* n1 c; P2 Q1 p3 }( |

7 r* N$ h7 e, Q7 c: z( M
在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员利用患者来源的神经元开发和测试了通过减轻有害基因突变的影响来治疗帕金森病的新策略。相关研究结果发表在2019年10月16日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease”。论文通讯作者为西北大学费恩柏格医学院神经遗传学中心主任Dimitri Krainc博士。( ^* W0 e5 ?* y3 _

一些针对遗传性疾病的实验性治疗方法靶向发生突变的蛋白或酶，但是这项新的研究采用了一种不同的方法。Krainc及其团队并没有试图修复发生突变的酶，而是扩大健康的酶，这种方法成功地缓解了小鼠模型中的帕金森病症状。
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Krainc说，“这项新的研究突出表明野生型β葡糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase, GCase）激活是多种帕金森病形式的潜在治疗靶标。”
3 }7 I  @# i  ~# B: s
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，主要影响称为黑质（substantia nigra）的大脑区域中的神经元。这些神经元负责产生多巴胺（一种用于在整个大脑中传输信号的化学信使），并负责传递计划和控制身体运动的信息。
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根据这项新的研究，GBA1基因突变是帕金森病的最常见遗传危险因素，GBA1编码酶GCase，该酶对神经元功能很重要。与帕金森病相关的突变可以让GBA1失去功能并产生畸形的酶GCase，从而导致有毒蛋白在产生多巴胺的神经元中积累。# Q% U$ [$ n" J
- U/ p$ g" b9 b' Y
随着这个神经元群体的死亡，患者会出现诸如震颤和运动缓慢之类的症状。尽管某些药物可以缓解这些症状，但是没有任何方法可以阻止或减缓这种疾病。- |  Y1 e, t7 C1 l( ?
3 {+ z* X9 d! T
根据Krainc的说法，针对GBA1相关性帕金森病患者的药物开发主要集中在稳定化发生突变的GCase并限制其有害作用。但是，这些药物仅对几种形式的帕金森病有效。

Krainc说：“相反，激活野生型GCase可能对多种表现出下降的野生型GCase活性的帕金森病形式更有意义。”

在这项新的研究中，Krainc团队开发了一系列新的可稳定化和扩大正常GCase的化学激活剂。其中的一种化学激活剂是一种与GCase结合的小分子，可改善源自患者的神经元中与帕金森病相关的细胞功能障碍。2 D9 S" s" C- F, E1 @5 {# |9 u. N, F
   Q$ |  \; [% O  H
Krainc说。重要的是，这些激活剂可用于多种帕金森病形式，这表明这种策略可适用于广泛的患者。4 M+ X1 E  Z( Y7 r& k' b
% R6 N3 b8 Y- E1 S5 u
他说：“我们的研究指出了调节野生型GCase活性和蛋白水平有潜力治疗遗传性帕金森病和特发性帕金森病，并强调了个性化神经学或精确神经学在开发新型疗法中的重要性。”' U5 Y# e* V& _; r/ C1 Z0 F
( N  S1 g/ L" L9 m9 o2 V+ c
2017年，由Krainc领导的一项发表在Science期刊上的研究发现帕金森病的某些关键病理特征仅在人类神经元中观察到，而未在小鼠模型中观察到（Science, 2017, doi:10.1126/science.aam9080，参见生物谷新闻报道：Science：在帕金森病早期进行抗氧化剂治疗有望阻止神经退化，改善神经元功能），这进一步凸显了患者来源的神经元在开发治疗帕金森病的药物中的价值。

Krainc说：“通过研究人类神经元来测试靶向帕金森病患者的中脑多巴胺能神经元的任何候选治疗干预措施，将是非常重要的。”" m7 ~  r6 ~  n4 d* B, w: b

5. Cell Metabolism：科学家们发现诊断与治疗帕金森症的新方法* |7 E) |& p3 ?/ m9 M
8 N) V0 ?; }% W) o% o
doi.org/10.1016/j.cmet.2019.08.023  v. T5 B' D4 d& k

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近日，斯坦福大学医学院的研究人员指出了一种分子缺陷，这种缺陷似乎在帕金森氏病患者和极有可能患此病的人群中普遍存在。2 P1 s2 u, A! `+ Q8 I; C

该发现可以提供一种在症状开始显现之前就发现神经退行性疾病（主要是帕金森病）的方法，提供了阻止疾病发展的可能性。' N$ q. ?  v$ ~" [* {: [6 r1 f  H

“我们已经确定了一种分子标记，可以使医生准确，早期地并且以临床实用的方式诊断帕金森氏症，”神经外科副教授Xinnan Wang博士说。 “该标记可用于评估候选药物阻止疾病恶化的能力。”/ L, Y4 b' V6 ?% X0 |+ |9 u
, W8 s; L7 x9 j$ ~7 z( I
科学家还发现了一种化合物，该化合物似乎可以逆转帕金森氏症患者的细胞中的缺陷。动物模型结果表明，该化合物可有效防止神经元的死亡。相关结果在9月26日发表于《Cell Metabolism》杂志上。# [) `$ W6 X* p- Y5 u! R

常见的神经退行性疾病
, t2 M& S+ n( ]  ~
帕金森氏症是第二大最常见的神经退行性疾病，影响全球3500万人。尽管有5％-10％的病例是家族性病例（这是已知遗传突变的遗传结果），但绝大多数涉及多个未知基因和环境因素的复杂相互作用。6 ]4 N% P) l/ @- n) v

Wang表示，令人鼓舞的是，这种新型的诊断标志物和治疗方法均适用于各种类型的帕金森氏症患者。4 g; F* G* W9 p$ O
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帕金森症疾病是一种与年龄有关的神经退行性疾病，源于大脑中一组调节身体运动的神经细胞或神经元的死亡。一患者开始表现出这种疾病的症状时，估计已经有50％以上的多巴胺性神经元死亡。

导致这些特定神经元死亡的原因尚不清楚。一个理论认为，他们履行职责的特殊强度会扰乱线粒体的正常功能。3 I* F9 k3 v) A$ ^+ A% @, u
由于线粒体的呼吸作用不可避免地产生有毒的，称为“自由基”副产物，不仅会导致细胞损伤，而且对线粒体本身也极为有害。+ G3 T6 n+ x( \7 ]! N2 z

帕金森氏症涉及线粒体功能缺陷。细胞工作强度越大，线粒体所消耗的能量就越多，它们受损的可能性就越大。
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我们的细胞具有清除老旧线粒体旧的技术，通过一系列蛋白质，将它们转移到细胞的“回收中心”。但首先，这些蛋白质必须去除称为线粒体上被称为“Miro”的衔接分子。) U+ f! q4 f) D7 D1 O: E

Wang的小组先前在帕金森氏症患者的细胞中发现了线粒体清除缺陷：他们无法从受损的线粒体中去除Miro。
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在这项新研究中，Wang的团队从83名帕金森氏症患者，5名被认为处于高风险状态的近亲，22名被诊断患有其他运动障碍的患者和52名健康对照受试者中获取了皮肤样本。他们从样本中提取了成纤维细胞，并在培养皿中对其进行培养，然后加入特定的压力刺激，使线粒体功能紊乱。6 k9 N  ~5 @6 Z, [7 z, }% I% H

然而研究人员发现，在83例帕金森氏成纤维细胞中有78例（94％），以及在所有5个“高危”样本中均存在Miro去除缺陷，但对照组或其他或其他运动患者的成纤维细胞中均未发现Miro去除缺陷。8 p3 U8 o/ y, H, g; U6 \! `
" P) T* @  G! n3 ^# Q+ a
筛选小分子/ |7 }5 Q9 e' C. y8 V
+ q; p2 i- @, [; B  O
接下来，研究人员与Atomwise Inc.合作筛选了6,835,320个小分子。通过软件预测，其中11个分子能够以与Miro结合的方式促进线粒体的分离，此外，报告称该药物无毒，可口服且能够穿越血脑屏障。; M0 G/ ]5 \0 ]' Z

实验中，作者将这些化合物喂食果蝇7天后，确定其中4种可显着降低果蝇的Miro水平，且无毒性。他们在帕金森氏病患者的成纤维细胞上测试了其中一种化合物，证明了其靶向Miro的特异性。( a) ?. Z7 c' n8 O, [2 q

" K8 o9 ^# X' u
6. Movement Disorder: 新研究确定与帕金森病发生有关的遗传标志
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DOI: 10.1002/mds.277706 s9 k+ v4 G: ]( ~  _' D) O
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0 G% |" e4 |9 C9 |9 u1 N
巴塞罗那大学（UBNeuro）神经科学研究所等机构的研究人员最近确定了一组与帕金森氏病起点有关的遗传变异，相关结果发表在《Movement Disorders》杂志上，这将能够划定对新治疗靶标的研究范围，并可能对疾病的诊断产生影响。
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这项研究由Maria JosepMartí教授等人领导完成，UBNeuro研究员NúriaMartín-Flores是该文章的第一作者，该文章由美国迈克尔·J·福克斯基金会（Michael J. Fox）帕金森氏研究基金会全力资助。4 p/ w( H6 ^- t' j+ z" r
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研究人员研究了遗传标志物在帕金森氏病中显现的起始年龄。 “已知的遗传标记，例如突触核蛋白基因的遗传标记，与症状的开始有关，但是在这项研究中，我们集中于尚不清楚的其他标记的关联的影响。” UBNeuro研究员Cristina Malagelada说。
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从医院诊所的900多名患者的血液样本中获得的结果表明，一组mTOR代谢途径的遗传标志物结合在一起，为帕金森氏症的发病起始年龄提供了很好的预测。Cristina Malagelada强调说：“鉴定出相互影响并影响疾病起始点的这组标记物，可以促进对这些候选基因中新治疗靶标的研究。”

根据UB研究人员的说法，这项使用生物计算技术的研究表明了统计相互作用分析对确定遗传关联的重要性，因为它可以帮助解释神经退行性疾病等复杂疾病。5 T4 o  K0 n7 }
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帕金森氏病影响超过1％的人口，是仅次于阿尔茨海默氏症的第二大神经退行性疾病。根据世界卫生组织（WHO）的数据，它影响了全球600万人，这一数字到2030年可能达到1200万人。
7. Eur J Neurol：积极的性生活可能有益于早期帕金森症患者& b1 y3 {& @9 I1 i1 S4 I5 x$ ?/ U

DOI： 10.1111/ene.13983/ a+ E& T5 L$ ?) n
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发表在《European Journal of Neurology》上的一项新研究表明，积极的性生活与患有早期帕金森病（PD）的男性的较低的残疾和较高的生活质量有关。
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以前的研究显示，性功能障碍(主要是男性勃起功能障碍)与PD病情恶化之间存在关联。关于PD患者性行为的相关性，目前还缺乏证据。因此本研究通过纳入来自PRIAMO(帕金森病非运动症状)研究的355名患者的亚组，研究人员对他们进行了为期两的观察，纵向前瞻性分析旨在证明活跃性生活的存在与帕金森病早期进展相关。
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这是第一项涉及大量帕金森病患者的前瞻性纵向研究，表明性生活与男性较低的运动和非运动障碍以及较好的生活质量有关。这些发现应该促使运动障碍专家定期询问患者的性生活情况。
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还需要更多的研究来证实这项研究在男性身上的发现，并探索这种关系是否发生在患有帕金森症的女性身上。
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8. PRD：这么神奇！适度刺激耳朵就能有效改善帕金森患者的疾病症状！$ f* L; V, I' p2 t! s5 N9 h/ ?
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DOI: 10.1016/j.parkreldis.2019.05.031

6 v; P" _7 o# O: Q& J8 ]* z$ q- y
近日，一项刊登在国际杂志Parkinsonism & Related Disorders上的研究报告中，来自肯特大学的科学家们通过研究发现，对耳道进行温和控制性地刺激或有望帮助减轻帕金森疾病的症状。这项研究中，研究人员进行随机对照试验发现，连续两个月每天对耳道进行两次刺激就能够显著降低帕金森疾病的运动和非运动功能。: w3 c1 }% a9 |2 E3 @" b
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参与者报告了他们机体的运动和灵活性得到了明显改善，而且在决策能力、注意力、记忆力、情绪和睡眠也都得到了改善，在研究结束时他们还表示能够更加容易地进行日常的活动了。参与者大多数的治疗效果在治疗结束5周达到了最大，这就表明，这种新型治疗手段或许具有长期的治疗效益。参与者能利用美国Scion Neurostim公司所开发的便携式耳机就能够在家中进行刺激疗法，在使用该设备的同时参与者还能够继续接受有规律的多巴胺替代治疗。

研究者David Wilkinson表示，这项研究中我们对46名帕金森疾病患者进行研究，本文研究提出了一种有趣的假设，如果传统药物疗法与温和、非侵入性的平衡器官刺激疗法相结合的话，帕金森疾病的某些方面或许就能够得到更好地控制。尽管这是一项小规模研究，但其研究结果让研究人员非常激动，后期研究人员还需要进行更为深入的研究来更好地理解如何将这种非侵入性的刺激疗法应用于耳朵的神经中以及其工作机制，这或许也有望帮助减缓很多帕金森疾病患者难以应对的疾病症状。7 z& q, k+ C, Y' S5 J

研究者Ray Chaudhuri说道，在帕金森疾病患者的运动，尤其是非运动方面实现广泛的疗效和持久的效益或许对于帕金森疾病患者非常有益，而且患者出现非运动症状的改善也是值得注意的。这些非运动的症状通常难以应对或治疗，而且其对患者的生活质量会产生明显的负面影响，目前研究人员迫切需要开发新型疗法来对此进行改善。$ L+ e  ~4 t( R" u. |# T' o
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研究者指出，本文研究基于此前的研究结果，此前研究人员发现，对内耳进行适度刺激或能改善与中风和外伤性脑损伤相关的神经性症状，后期研究人员还将深入研究阐明如何对耳朵进行适度刺激来有效管理帕金森疾病患者。

9. Sci Rep：科学家有望开发出帕金森等大脑疾病的新型疗法" s* M0 L' _- M  S: e; x+ J4 i
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DOI:10.1038/s41598-019-47227-z/ B& V' J/ b& m8 {

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自俄勒冈健康与科学大学的科学家们通过研究发现，一种此前认为与细胞功能异常和死亡相关的小型蛋白实际上在修复DNA破碎方面扮演着关键角色，文章中，研究者发现，α-突触核蛋白在预防诸如帕金森疾病等大脑疾病中神经元死亡上扮演着非常重要的作用，在美国仅帕金森疾病每年就影响着150万人的健康。) I6 P+ d8 _' v( g& ]9 L' D! W' `  Q
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本文研究结果有望帮助研究人员设计出新型疗法替代α-突触核蛋白的功能，或增强帕金森疾病和其它神经变性疾病患者中α-突触核蛋白的功能，α-突触核蛋白的聚集物，即路易小体(Lewy bodies）往往与帕金森疾病及其它形式的痴呆症发病有关。研究者表示，路易小体常常会出现问题，因为其能将α-突触核蛋白推出大脑细胞的细胞核，研究人员对活体小鼠的细胞和人类死亡的脑组织进行分析后发现，α-突触核蛋白能通过修复DNA破碎发挥关键的角色，这些DNA破碎通常会在机体每个细胞细胞核的DNA链中发生。  O( o  Y/ z, d
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α-突触核蛋白在DNA修复中扮演的角色或许对于预防细胞死亡至关重要，其功能或会在诸如帕金森疾病等大脑疾病中丢失，从而引发神经元细胞的广泛死亡。研究者Vivek Unni教授表示，或许是丢失了该功能导致了细胞死亡。研究者发现，α-突触核蛋白能快速招募到小鼠神经元DNA的损伤位点，此外，人类组织和小鼠细胞中DNA双链断裂也会增加，同时也会伴随着路易小体在细胞质中积累水平的增加。
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本文研究结果有望帮助研究人员开发新方法将α-突触核蛋白运输到细胞核中或移除其功能；研究者Unni表示，这项研究中我们首次发现了α-突触核蛋白在DNA修复过程中发挥的功能，其对于细胞生存至关重要，同时也是帕金森疾病患者大脑中所缺失的功能。4 v2 Z4 ^" a4 d0 I7 f" F6 e

10. PNAS：帕金森病并不是一种朊病毒病，而是一种淀粉样变性病
$ d! P! i3 K- o5 s7 R& K0 ~) s
DOI: 10.1073/pnas.1906124116.

帕金森病是一个日益严重的全球健康问题，影响着全球的老龄化人口。日本的人口老龄化速度超过地球上的任何其他人口，这一因素加快了该国对几种神经退行性疾病的研究。根据世界卫生组织（EHO）的数据，全球有1000多万人患有帕金森病。

近年来，神经科学家一直在争论朊病毒样活性是否会损害帕金森病患者的大脑。然而，在一项新的研究中，在经过详尽分析后，日本研究人员报道没有证据表明错误折叠的可传播的蛋白持续存在于帕金森病中。相关研究结果发表在2019年9月3日的PNAS期刊上，论文标题为“Parkinson’s disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein”。# D% K6 ], H6 l; N

所有蛋白都折叠成决定功能的复杂结构。朊病毒（prion）是错误折叠的可传播的蛋白，它们会破坏神经组织，并且是几种影响人类和动物的灾难性但罕见的疾病---海绵状脑病（spongiform encephalopathies）---的原因。克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob）、吉斯特曼-施特劳斯综合征（Gerstmann-Straussler -Scheinker syndrome）和库鲁病（kuru）是由朊病毒引起的人类退行性脑病的例子。在动物中，羊搔痒症和牛海绵状脑病（称为疯牛病）都是朊病毒病。
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在健康人群中，错误折叠蛋白被细胞丢弃并被分解成它们各自的氨基酸。朊病毒是致命性的，这是因为它们具有传染因子的特征，在整个健康组织中传播，并诱导先前正常蛋白发生错误折叠。2 v! O1 \/ I/ b8 M. F- \+ F
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在帕金森病中，一些科学家已经提出朊病毒样机制有助于驱动与这种疾病相关的神经退行性过程。但是，在这项新的研究中，在日本大阪大学医学研究院的研究员Katsuya Araki博士的领导下，来自日本多个研究中心的一个庞大的科学家团队在来自帕金森病患者的尸检人脑的微束X射线衍射分析后，发现不存在朊病毒样活性的迹象。这一发现表明不支持针对帕金森病提出的朊病毒假说。  @  m+ F4 u5 O* z  C) ?

这些研究人员研究了来自帕金森病患者的各种样本。帕金森病是一种与中枢神经系统有关的进行性年龄相关疾病。这种疾病的特征为震颤、肌肉僵硬和步态迟缓。帕金森病的进一步特征是大脑基底神经节的退化和重要的神经递质多巴胺的缺乏。此外，同样重要的一个特征是α-突触核蛋白的聚集物。在帕金森病中，α-突触核蛋白聚集在一起而形成一种称为路易氏体的结构。这些损伤组织的结构与脑细胞死亡有关。. ^& h3 U: F" v9 [- U7 L& Y; p0 m

Araki及其同事们在这篇论文中写道，“近期据报道，α-突触核蛋白和交叉β结构的聚集物能够以类似朊病毒的方式在大脑中传播。然而，仍然没有证据表明这种传播发生在患者的大脑中。”& c8 p% [) K/ l* i% h
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根据体外研究和动物研究，虽然α-突触核蛋白在健康的大脑中大量存在并且存在于身体的其他部位，但它被认为在帕金森病中发生错误折叠。这些发现让一些神经生物学家提出了朊病毒样机制。近年来的动物研究增加了α-突触核蛋白可能具有朊病毒样活性的可能性，但从未有过明确的证据。+ @& j% f- F8 K( A' y4 I/ ^

2012年，美国宾夕法尼亚大学神经生物学家Virginia Lee将形状异常的合成α-突触核蛋白注射到正常小鼠的大脑中，不仅观察到帕金森病的关键特征出现，而且还观察到症状随着时间的推移而恶化。Lee得出结论，这种疾病是由错误折叠的α-突触核蛋白在神经细胞之间传播导致的。' c. T  x8 X2 n. W9 ^; _

Araki和来自日本六家研究机构的研究人员寻求另一条路线。通过使用微束X射线衍射来研究样本，这些研究人员有一种技术手段来揭示结构和病理学之间的关联性，然而这种技术没有产生表明α-突触核蛋白已在细胞之间传播的证据。

随着微束X射线衍射研究的开展，人们对各种类型的蛋白错误折叠现象有了更深入的认识，这已成为研究多种疾病病理的一种选择方法。这种技术揭示了没有朊病毒样活性的蛋白错误折叠与其他几种疾病（包括白内障、II型糖尿病和阿尔茨海默病）相关。3 H% P& m' v) B4 A

作为这项新研究的结果，这些研究人员得出结论，帕金森病具有与阿尔茨海默病相同的特征，其中在阿尔茨海默病中存在淀粉样蛋白组成的胶状斑块。Araki及其同事们写道，“我们的发现支持帕金森病是一种淀粉样变性病（amyloidosis）的概念，这是一种以α-突触核蛋白淀粉样原纤维聚集为特征的疾病。”; P+ A7 ~- G. m: l7 p

近年来的许多研究对帕金森病潜在的有害机制提出了各种各样的科学问题，包括十多年前出现的朊病毒假说。除此之外，其他科学家已探索了肠道微生物组的改变是否会影响在大脑中发生的帕金森病。（生物谷Bioon.com）
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