多篇文章解读科学家们在调节性T细胞研究领域取得的新进展！

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多篇文章解读科学家们在调节性T细胞研究领域取得的新进展！# }" ]6 \4 E% D
来源：本站原创 2020-11-26 23:563 X# p7 t7 i/ S" |. h' m+ [" M" O8 P

5 ?. M8 l" Y  r6 A. ^  ?/ k本文中，小编整理了近年来科学家们在调节性T细胞（Treg细胞）研究领域取得的新进展，分享给大家！
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图片来源：Frontiers in Immunology, 2015, doi:10.3389/fimmu.2015.00610
% ]; A0 n: ~6 d3 c+ m  T+ D【1】Science子刊：有望治疗一系列免疫疾病！抑制CDK8/19促进抗原特异性的效应/记忆T细胞转化为表达Foxp3的Treg细胞
- H9 \8 ]3 X) c8 E  hdoi：10.1126/sciimmunol.aaw2707! Q) {& m' L5 s- d" e  P) i3 V
表达Foxp3转录因子的调节性T细胞（Treg）在抑制包括自身免疫性疾病在内的过度免疫反应中起关键作用。一种有前景的抑制有害免疫反应（比如自身免疫性疾病和过敏）的方法是将介导疾病的T细胞转化为免疫抑制性的Treg细胞。在一项新的研究中，日本研究人员基于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8和CDK19的能力，筛选了一个小分子文库并鉴定出可促进Treg细胞分化的化合物，相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上。1 g. {$ ~# \" A4 d" i6 m
研究者发现对CDK8和CDK19的化学抑制，或者敲降或敲除CDK8或CDK19基因能够在初始CD4+ T细胞（na？ve CD4+ T cell）、初始CD8+ T细胞、抗原活化的效应/记忆CD4+ T细胞和抗原活化的效应/记忆CD8+ T细胞中诱导Foxp3表达，其中Foxp3是一种控制Treg细胞功能的关键转录因子。这种诱导与STAT5激活相关，与TGF-β的作用无关，并且不受炎性细胞因子的影响。$ [/ d6 V* Z8 i. Y0 e9 J4 @
【2】Stem Cells：利用间质细胞诱导Treg细胞分化
- l: }( ~  L+ n3 x  qdoi：10.1002/stem.3185
( E+ ]/ l# ^5 E+ B5 V2 D最近在《Stem Cells》杂志上发布的一项新研究首次表明，间充质基质细胞诱导的调节性T细胞（Treg）可以替代天然存在的T细胞，这对于保护机体免受感染至关重要。由葡萄牙里斯本医学研究所分子Rita I. Azevedo博士领导的这项研究可以为一系列慢性炎症提供新的治疗方法，包括癌症，哮喘，炎症性肠病，类风湿病等关节炎等等。
3 j3 F4 p  J8 X9 M; h8 q. A8 sAzevedo博士说：“ Treg在免疫耐受中起着至关重要的作用。例如，在干细胞移植治疗白血病和其他血液疾病中，较低的Treg与GVHD的发展有关。但是，Treg十分稀少。寻找稳定的Treg替代来源可能会产生足够大量用于治疗的Treg。”间充质基质细胞（MSCs）已被建议为实现此目的的一种方法。这些多能祖细胞可从多种成年和出生后的组织中分离出来，能够分化为多种细胞类型。与Treg一样，MSC通过抑制先天性和适应性免疫应答而构成重要的免疫调节种群。2 O" Z, J5 \- o0 {
【3】新发现！用以杀灭病原体的CD8 调节性T细胞或能有效抑制自身免疫性疾病的发生
4 d" I; o3 V6 y( d+ o. k* H! [doi：10.1038/d41586-019-02271-7
: Z) H+ p# m0 Y免疫系统能够衍生出多种复杂的机制来对微生物入侵者快速产生反应，同时还能保护宿主自身的组织，这种微妙平衡的调节主要依赖于免疫系统中两种主要的T细胞，其能被表面所表达的特殊蛋白质所区分，即CD4或CD8，这两种T细胞也被称为CD4 T细胞和CD8 T细胞，通常认为，CD8 T细胞能够杀灭被微生物入侵感染的细胞并破坏外来或异常的细胞；然而，近日一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，研究者Saligrama等人报道了CD8 T细胞的另一个角色，其会抑制自身反应性的CD4 T细胞，同时还能在多发性硬化症小鼠模型中抑制自身免疫性疾病的发生。
4 f* b+ i3 h; q4 w5 Y2 s在此前研究中，研究人员发现，如果乳糜泻(coeliac disease)患者暴露于谷蛋白中，其就会不仅激活患者机体中CD4 T细胞的表达（CD4 T细胞能特异性地识别谷蛋白），而且还会识别一类CD8 T细胞，后者细胞到底发挥着什么样的角色，研究人员并不清楚；如今研究人员想通过深入研究是否在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中也能够检测到类似的协调性T细胞反应，EAE是一种多发性硬化症小鼠模型，通过将蛋白质髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG）注射到小鼠机体中就能够诱导自身免疫性疾病模型产生，MOG是神经细胞脂肪外层—髓磷脂的成分；研究人员证实，利用MOG免疫后大量增殖的CD4和CD8 T细胞群体才能够产生细胞克隆。
! J  {6 I1 B( O9 N, o6 }【4】Cell Rep：细胞代谢或能调节病理性和调节性T细胞之间的命运决策
9 r& q+ J5 t0 Q  Ndoi：10.1016/j.celrep.2020.01.0225 O  C9 {5 L8 _! W+ S* H' S$ X/ M! |
自身免疫性疾病患者体内两种免疫系统T细胞之间往往会发生失衡，比如多发性硬化症、炎性肠病和风湿性关节炎等，患者体内介导慢性炎症的破坏性Th17细胞水平会升高，而移植炎性反应且在自身免疫性疾病中扮演关键角色Treg细胞（调节性T细胞）的水平则会下降，这两种细胞均来自相同的前体细胞，即原始的CD4 T细胞，其开始向Th17细胞或Treg细胞转变是由相同的信号开始的，随后决定命运的时候到来了，这就好像一个岔路口一样，其会瘾大CD4 细胞要么转变成为炎性T细胞，要么转变成为调节性T细胞。* v! l# q: b4 ?) T; l
日前，一篇发表在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员进行临床前研究揭示了细胞代谢在调节细胞命运决定上扮演的关键角色，这一决定往往发生在CD4 T细胞激活的早期阶段，这或许就提出了一种可能性，即通过操控T细胞的代谢或许就有望提供一种新型潜在的治疗性干预措施，从而调节慢性自身免疫性疾病患者机体中致病性Th17细胞和Treg细胞之间的平衡。- ^+ y9 L0 f# t& w1 h1 ?- ^
【5】Muc Immunol：关键分子或在调节性T细胞产生过程中扮演关键角色  F  {0 l; N2 p- @' _5 e) Z
doi：10.1038/s41385-019-0182-0, B% s" D7 K. j" c3 o$ j( k; K
近日，一项刊登在国际杂志Mucosal Immunology上题为“JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling”的研究报告中，来自东洋大学医学院的研究人员通过研究揭示了如何更好地装备机体免疫力的“制动器”。
6 b' }- S- ^& _( _. U2 _7 _) G免疫系统能够帮助机体有效抵御外来入侵的病原体，但其异常激活则会导致自身免疫性疾病的发生，而调节性T细胞（Treg，regulatory T cells）就在预防机体过度免疫激活上扮演着非常关键的角色，缺失足够Treg功能的小鼠常常会患上自身免疫性障碍，而且对免疫系统疾病也非常易感。
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4 }; q4 U3 c$ T+ j0 \图片来源：Nature+ m. ?" N& d6 z4 y
【6】Nature重磅：重塑调节性T细胞提高癌症治疗疗效  G) Q) I; V4 D
doi：10.1038/s41586-019-1215-29 \  R( `* \3 d# D: x* ~) Y
虽然利用免疫系统对抗癌症的疗法在对抗某些类型的肿瘤方面取得了显着的进展，但它们对大多数癌症患者仍然无效。麻省总医院(MGH)免疫与炎症疾病中心(CIID)的一项新研究描述了一种方法，将通常抑制免疫反应的调节性T细胞重新编程为炎症细胞，不仅允许而且加强了抗肿瘤免疫反应。相关研究成果于近日发表在Nature杂志上。5 ?4 r% T! B3 [- ~
许多患者的肿瘤对免疫疗法没有反应--比如免疫检查点抑制--因为肿瘤组织中缺乏炎这些疗法起作用所必需的炎症，研究者指出，我们的研究表明，重新编程的Treg细胞恰恰提供了所缺乏的炎症类型。事实上，我们在老鼠身上发现，对肿瘤浸润的Treg细胞进行重新编程，使其分泌炎性细胞因子，这使得先前反应迟钝的肿瘤对PD-1阻断高度敏感。
* L, d- |, m/ ^( s4 G4 Q, o【7】Nat Immunol：揭示调节性T淋巴细胞如何帮助癌细胞躲避免疫系统的杀伤. ]; {6 b$ i8 ?6 H8 n: U2 X
doi：10.1038/s41590-019-0346-91 |: S! R" t) u( g$ N: k0 N* a
调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg cells）是维持宿主免疫耐受的关键，但同时也是有效的癌症免疫疗法面临的主要障碍。Treg细胞会通过调节肿瘤浸润性T淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）表面的抑制性受体的表达来抑制抗肿瘤免疫反应，但是迄今为止研究人员还没有研究清楚背后的调节因子和调节机制。近日来自匹兹堡大学医学院等单位的研究人员发现肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的不同的Treg细胞亚群会分开表达细胞因子IL-10和IL-35，通过调控CD8+ TILs上几个抑制性受体的表达和耗竭相关转录信号的表达，协同作用促进TILs的耗竭，相关研究成果发表在Nature Immunology上。4 a( ^7 w. V4 [. {! y" V
尽管BLIMP1的表达是一个常见的靶标，但是研究人员发现IL-10和IL-35竟然分别影响着效应性T淋巴细胞和记忆性T淋巴细胞，这表明它们在抗肿瘤免疫调控上存在差异性和部分重叠性，但是并不多余。这些结果揭示了过去未曾发现的Treg细胞来源的IL-10和IL-35之间的完美协作，促进了依赖BLIMP1的CD8+ TILs的耗竭，从而成功限制了抗癌免疫反应的有效应。
3 \: i9 q- c% @2 T【8】Nature：揭示大脑调节性T细胞促进神经系统恢复机制
" w! q  ~2 O8 ?6 R3 H3 Q, B' X  U) Tdoi：10.1038/s41586-018-0824-5
, i2 F/ X( {' l( p除了维持免疫耐受外，FOXP3+调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）在组织稳态和重塑中发挥着特殊功能。然而，大脑Treg细胞的特征和功能仍然是不清楚的，这是因为在正常条件下大脑中存在少量的Treg细胞在一项新的研究中，来自日本庆应义塾大学和近畿大学的研究人员发现在发生缺血性中风后，大量的Treg细胞在小鼠大脑中堆积，这促进了慢性缺血性脑损伤期间的神经恢复，相关研究结果发表在Nature期刊上。: j% }* F: x7 w. x  Q7 `
尽管大脑Treg细胞与其他组织（比如内脏脂肪组织饥饿肌肉）中的Treg细胞相类似，但是它们显然是不同的，并且表达与神经系统相关的独特基因，包括编码血清素受体5-HT7的基因Htr7。在这项新的研究中，这些研究人员发现大脑Treg细胞的增殖依赖于IL-2、IL-33、血清素和T细胞受体识别，而且它们浸润到大脑中受到趋化因子CCL1和CCL20的驱动。大脑Treg细胞通过产生双调蛋白（amphiregulin）---它是表皮生长因子受体（EGFR）的一种低亲和力的配体---来抑制具有神经毒性的星形胶质细胞增生（astrogliosis）。4 R* H) M8 E) b6 P9 p
【9】Muc Immunol：关键分子或在调节性T细胞产生过程中扮演关键角色/ v+ ~% Z* s2 h, y9 Z
doi：10.1038/s41385-019-0182-0" R& u$ J8 S5 N9 x
近日，一项刊登在国际杂志Mucosal Immunology上题为“JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling”的研究报告中，来自东洋大学医学院的研究人员通过研究揭示了如何更好地装备机体免疫力的“制动器”。免疫系统能够帮助机体有效抵御外来入侵的病原体，但其异常激活则会导致自身免疫性疾病的发生，而调节性T细胞（Treg，regulatory T cells）就在预防机体过度免疫激活上扮演着非常关键的角色，缺失足够Treg功能的小鼠常常会患上自身免疫性障碍，而且对免疫系统疾病也非常易感。$ R+ u% M" }. s# e. i, i; B
研究者Takaharu Katagiri博士表示，Treg细胞因其特殊的抑制性功能得到了科学家们的广泛关注，但目前研究人员并不清楚机体中Treg细胞产生的分子机制，在溃疡性结肠炎小鼠模型中，缺失JunB的小鼠会因Treg细胞数量的下降而出现多种严重的疾病症状，缺失JunB的T细胞则会表现出IL-2及IL-2信号产生的损伤；此外，将高剂量的IL-2注射到缺失JunB的小鼠中就会通过增加Treg细胞来减缓溃疡性结肠炎的表现。0 a' W; ^; g0 a+ ~% \' ?/ y
【10】Ann Intern Med好消息！回输调节性T细胞可以治疗COVID-19重症患者！
; n4 q8 d7 |3 [' m; f0 Jdoi：10.7326/L20-0681# F! B# k1 v, p  H6 q$ F
一项新的报告显示，向体内注入抑制免疫反应的细胞可能有助于新冠病毒重症患者更快地恢复。约翰霍普金斯大学医学院的研究人员说，两名因严重感染COVID-19而接受呼吸机治疗的患者在注射调节性T细胞后病情迅速好转。T细胞可以检查免疫系统，防止它对传染病威胁做出过度反应。8 Z1 |4 Q/ l& r: v$ B
约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的血液学家Douglas Gladstone博士解释说，一些患者的免疫系统对COVID-19的反应非常强烈，以至于他们最终会患上肺炎和其他由严重炎症引起的健康问题。COVID的独特之处在于，这些抑制免疫系统的细胞，称为T调节细胞，受到冠状病毒的影响，它们天生的抑制反应变得迟钝了，因为它们缺乏激素。因此免疫系统失衡了。（生物谷Bioon.com）5 P( s. J% o: j  @3 s# E% @
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