Cell论文解读！新研究揭示突变如何让新冠病毒逃避免疫防御

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Cell论文解读！新研究揭示突变如何让新冠病毒逃避免疫防御1 I: |6 x7 b6 M
来源：本站原创 2021-03-22 23:22
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8 c% [4 U) s& f0 s2 y. y6 X9 [5 \2021年3月22日讯/生物谷BIOON/---绝大多数感染SARS-CoV-2的人都能清除这种病毒，但那些免疫力受损的人---如因自身免疫性疾病而服用免疫抑制药物的人---会成为慢性感染者。因此，他们的免疫防御能力减弱，虽然能够继续攻击这种病毒，却无法完全消灭它。这种人类宿主和病原体在生理学上的争夺战为了解SARS-CoV-2如何在免疫压力下生存并适应这种压力提供了宝贵的机会。1 n0 j. o& j$ l2 s: _
如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员提供了对这种相互作用的观察，揭示了免疫力受损可能使SARS-CoV-2更适合和能够逃避免疫系统的方式。他们发现来自一名长期感染的免疫力低下患者的SARS-CoV-2变种能够躲避COVID-19幸存者的天然抗体，以及如今临床上用于治疗COVID-19的实验室制造的抗体。, ]* H7 `9 g+ B3 v! C$ f

: N, O+ `  I) z图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.027。
) j6 Y# G2 l  V, c( S7 t2020年12月3日，来自布莱根妇女医院的科学家们最初在一篇发表在New England Journal of Medicine期刊的论文中描述了这一患者病例，几周之后，英国和南非病毒变种首次向世界卫生组织（WHO）报告。这些研究人员说，有趣的是，源自这名患者的SARS-CoV-2病毒变种在它的刺突蛋白---目前疫苗和基于抗体的治疗方法的作用靶标---上含有一系列变化，而且其中的一些变化后来在英国和南非的病毒变种中被检测到。
6 \9 f: d& B$ C- V5 ~) E6 v- \这项基于这个患者病例的研究显示了一些更令人震惊的东西。在源自这名患者的病毒中发现的一些变化还没有在广大人群中流通的主导性病毒变种中鉴定出。然而，这些变化已经在公开的病毒序列数据库中检测到。这些突变仍然是孤立的，但它们可能是在人群中传播的病毒变种的预兆。% s' c8 F  N: S0 U9 G. j
这些研究人员强调，最初在英国和南非检测到的病毒变种仍然对目前批准的靶向整个刺突蛋白而不是它的一部分的mRNA疫苗敏感。尽管如此，这些研究结果也可能为未来提供了一种展望。在未来，目前的疫苗和治疗方法可能会逐渐失去对下一波突变的有效性，这些突变使这种病毒不受免疫压力的影响。
" C$ \; v: a7 f/ ~; J7 b论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学助理教授、布莱根妇女医院传染病专家Jonathan Abraham说，“我们的实验表明，病毒刺突蛋白的结构变化提供了变通的方法，使这种病毒能够逃避抗体中和。这里的担忧是，随着时间的推移，刺突蛋白的变化积累可能会影响靶向刺突蛋白的单克隆抗体疗法和疫苗的长期有效性。”' A" m! W  ?( j9 |- V& U
Abraham说，虽然这种情况目前仍然是假设性的，但它强调了两件事的重要性。第一，通过预防感染措施和广泛接种疫苗来遏制这种病毒的传播，减少突变的增长和传播。第二，需要设计靶向这种病毒中不易变异的部分的下一代疫苗和疗法。
+ q, e% n1 P* W/ D# V3 c3 O( O/ UAbraham补充说，“在五个月的时间里，刺突蛋白如何应对一个人体内的持续免疫压力，可以告诉我们如果这种病毒继续在全球范围内传播，它将如何发生突变。为了帮助阻止这种病毒的传播，确保疫苗以公平的方式推出至关重要，这样每个国家的每个人都有机会获得疫苗接种。”
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; p" S. d7 Z& B6 w5 ]& W/ h3 S- b突变是病毒生命周期的正常组成部分。当病毒复制自身时，就会发生突变。这些突变中的许多是无关紧要的，另一些突变则对病毒本身有害，还有一些突变则可能对病毒有利，使得它更容易在宿主之间传播。后一种变化使病毒变种变得更易传播。如果一种变种上的变化赋予了病毒某种进化优势，那么这种变种就可以逐渐超越其他变种，成为主导性变种。
# [0 b/ x* n) f2 A# H) |7 }% E在COVID-19大流行的最初几个月，人们假设---也希望---SARS-CoV-2不会变化太快，因为与大多数RNA病毒不同，它有一种“校对”蛋白，该蛋白的工作是防止病毒基因组发生太多变化。但去年秋天，Abraham和同事们开始对一名感染了SARS-CoV-2、因自身免疫性疾病而接受免疫抑制治疗的患者感到好奇，随后又感到震惊。该患者已经发展成慢性感染。对该患者的病毒进行的基因组分析显示，病毒刺突蛋白上有8个突变，而病毒刺突蛋白被这种病毒用来进入人体细胞，也是目前抗体治疗和疫苗的作用靶标。具体来说，这些突变集中在病毒刺突蛋白的一个称为受体结合结构域（RBD）的片段上，而抗体结合到RBD上，以便防止SARS-CoV-2进入人体细胞。
2 @* l2 M& L& T  o. ~. DAbraham和同事们知道这些变化是一个信号，表明这种病毒已经产生变通的方法来应对患者的免疫防御。但是，这些突变是否会让这种病毒躲避并非源自患者自身的抗体的免疫攻击呢？
. D) b/ w& O- @  h  _+ \2 A为了回答这个问题，Abraham和同事们构建出实验室制造的、非传染性的患者病毒复制体（或者说假病毒（dummy virus），模拟了5个月内积累的各种结构变化。7 P, I7 H% F3 ~* U% f& o
在一系列实验中，这些研究人员将这种假病毒暴露在COVID-19幸存者的富含抗体的血浆和现在临床使用的药用抗体中。该病毒同时躲避了天然产生的抗体和药用级别的抗体。: P7 t) G3 U9 ]
用一种含有两种抗体的单抗药物进行的实验表明，这种病毒变体对这种单抗药物中的一种抗体具有完全的抵抗性，而对另一种抗体则有些抵抗性，但不是完全的抵抗性。第二种抗体对这种病毒变体的中和能力降低了四倍。
& `3 X0 }' h  [" T7 s3 W" p并非所有八个突变都能使这种病毒对抗体产生同样的抵抗性。两个特定的突变赋予了最大的抵抗性，无论是对天然抗体还是对实验室产生的抗体。
" T2 e0 A- n- E1 [在最后的实验中，这些研究人员将来自经过一段时间的进化后对SARS-CoV-2更加适应、识别能力也更好且能够更紧密地附着在它身上的天然抗体的蛋白片段拼接在一起，创造出了一种超级抗体（super antibody）。这个过程称为抗体亲和力成熟，是用于强化现有抗体的加强疫苗接种背后的原理。有一种特殊的变种，含有在患者感染过程中后期发生的突变，甚至能够抵御这种超级抗体。但这种超级抗体确实能够中和在感染过程的不同时间检测到的病毒突变。
7 S# o. c& X9 oAbraham说，“这一观察结果强调了两点：这种病毒是足够聪明的，最终甚至可以围绕我们最有效的抗体疗法进化，但我们也可以在新的变种出现之前，通过现在‘构建’新的强效抗体来保持领先。”
% C7 h. H& Y, W, H领先于病毒
# p7 K1 C- N9 ~) B: v这些研究人员说，综合起来，这些发现强调了进一步了解人类对SARS-CoV-2的抗体反应的必要性，并解开病毒和人类宿主之间复杂的相互作用。这样做将使得科学家能够预测这种病毒的变化，并在这些突变变得广泛传播之前围绕这些突变设计对策。( [1 R2 u+ s$ R1 r! l
从短期来看，这说明更需要设计基于抗体的疗法和疫苗，所设计的疗法和疫苗直接靶向刺突蛋白中更稳定、不易突变的部分，而不是它的易于突变的RBD区域。2 g7 w; v7 F; T
长期来看，这意味着科学家们应该转向开发超越抗体免疫的疗法，也要纳入所谓的细胞免疫，这是由T细胞驱动的---免疫系统的一个独立分支，不依赖于基于抗体的免疫。; p$ z, \/ `9 \, |. F; P4 |0 V2 A4 S
然而，Abraham说，最直接的意义是通过积极的基因组监测来保持对新兴突变的关注。这意味着，检测不仅仅是检测患者样本中是否存在SARS-CoV-2，还应该分析病毒基因组，寻找突变。这样做的技术是存在的，并且在一些国家被用来作为监测病毒行为和跟踪整个人群中病毒变化的方法。
* S/ p7 W4 M0 m" U, }Abraham说，“特别是在美国，策略一直是测试并确认一个人是否被感染。但在病毒样本中可以获得更多信息，帮助我们跟踪病毒是否在突变。我对全世界一致努力更积极地监测序列感到鼓舞--这样做是至关重要的。”
2 O$ y+ r5 O, {6 e, O论文第一作者、Abraham实验室成员Sarah Clark说，“随着这种病毒不断进化，我们必须保持领先。我希望我们的研究能够提供一些见解，让我们能够继续这样做。”（生物谷 Bioon.com）
4 J% [; h7 M( Z4 ~: `) t" o参考资料：
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1.Sarah A. Clark et al. SARS-CoV-2 evolution in an immunocompromised host reveals shared neutralization escape mechanisms. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.027.2 G4 v# Z1 ?$ F
2.Bina Choi et al. Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMc2031364.
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