Cell Rep：TENT5A介导的胞质多聚腺苷酸化对于骨形成至关重要

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Cell Rep：TENT5A介导的胞质多聚腺苷酸化对于骨形成至关重要
& k0 C- e- ~" k1 ]$ \来源：本站原创 2021-04-25 02:35
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2021年4月25日讯/生物谷BIOON/---成骨细胞通过分泌I型胶原蛋白（Collagen I）和羟磷灰石晶体在其上矿化的基质的其他成分来调节骨形成。在最近一项研究中，来自波兰华沙国际分子细胞生物学研究所的Andrzej Dziembowski团队揭示 TENT5A突变存在于先天性骨病成骨不全症患者中。TENT5A是一种胞质多聚（A）聚合酶，在调节骨矿化中起关键作用。相关结果发表在最近的《Cell Reports》杂志上。
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+ W2 K% }6 L+ h（图片来源：www.cell.com）: g# G# N, b& B8 {5 v7 V$ f
骨形成（osteogenesis）是一个非常复杂的过程，成骨细胞在其中起着至关重要的作用。成骨细胞起源于间充质，能够分泌非矿化骨基质（类骨质），其主要成分为I型胶原。胶原纤维形成一个支架，借助蛋白聚糖的作用，羟磷灰石晶体会发生矿化。胶原蛋白还被许多其他细胞类型所分泌，使之成为人体中最丰富的蛋白质成分。
$ o* g  u- @) c% w% n& U由两条Col1α1链和一条Col1α2链组成的Collagen I在内质网（ER）和高尔基体中被翻译后加工，包括羟基化，糖基化和三重螺旋形成。分泌后，专用蛋白酶加工胶原蛋白多肽的末端，最后形成长纤维。这些步骤相对容易理解。相比之下，胶原蛋白表达的调节，特别是翻译后的胶原蛋白的调节则没有得到系统的揭示。此前研究鉴定出了一些与胶原mRNA稳定有关的蛋白质，例如LARP6。但是，Larp6基因敲除（KO）小鼠的骨形成却没有明显的缺陷。1 K) J' W5 |) Q7 \/ X( x1 E# w
影响Collagen I产生的突变会导致人类疾病成骨不全症（OI），OI的特征是骨骼异常导致骨骼脆弱，频繁骨折，在某些情况下还包括身材矮小和变形。在所有OI病例中，有90％来自Col1a1或Col1a2的突变，导致Collagen I数量或质量上的缺陷。最近，有许多其它基因被发现在突变时会引起OI，它们中的大多数是I型胶原蛋白合成所必需的，或涉及骨矿化和成骨细胞稳态。最近在OI患者中发现了Tent5a（Fam46a）的突变，该基因此前并没有被发现与成骨作用的相关性。
" r0 G; O  X7 m7 q! l" kTENT5A是胞质多聚（A）聚合酶TENT5C的旁系同源物，而TENT5C是多发性骨髓瘤中的抑癌药，后者通过稳定其mRNA来增加B细胞谱系中免疫球蛋白和其他分泌蛋白的表达。这表明，TENT5A或许能够类似地调节成骨细胞中分泌蛋白的表达，其可能参与了骨形成，而TENT5A功能障碍可能导致骨相关的表型出现。
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（图1，Tent5a缺陷型小鼠表现出骨骼发育不全表型）
7 F) X8 U, d  v2 z0 n在该研究中，作者显示TENT5A是在成骨细胞和骨细胞中表达的胞质poly（A）聚合酶。对Tent5a KO小鼠的综合分析显示：缺陷型小鼠存在严重的骨骼异常，包括在出生时或出生后不久出现频繁的骨折，矿物质不足，姿势短和变形。通过主要成骨细胞培养物的纳米孔直接RNA测序（DRS）对全局poly（A）分布的分析揭示了TENT5A多聚腺苷酸编码的Col1α1和Col1α2以及与骨形成有关的其他蛋白质的mRNA。在没有TENT5A的情况下，胶原蛋白的产生急剧减少，并且与伴随胶原加工的蛋白质的下调相关。此外，研究显示成骨细胞中的poly（A）分布在矿化过程中经历了全局性的变化，这表明存在适当的骨形成必不可少的细胞质聚腺苷酸化反应。( w6 v/ h; J' N! J; w7 m1 E0 Q

# u; j4 e" P: A/ v+ f(图2，TENT5A缺陷影响胶原蛋白的产生)1 ], Q8 Q0 t1 [. o" @

6 |3 d4 {1 E! y, q. H5 d0 c综上，作者通过直接RNA测序显示TENT5A在成骨细胞分化过程中被诱导产生，编码腺苷酸Col1α1，Col1α2和其他分泌蛋白的聚腺苷酸mRNAs增加了它们的表达。因此，TENT5A，可能与其旁系同源物TENT5C同样是导致骨矿化过程中编码分泌蛋白的mRNA胞质多腺苷酸化的原因。（生物谷 Bioon.com）( e3 b8 @3 R0 L3 @$ j
原始出处：Olga Gewartowska, Goretti Aranaz-Novaliches, Paweł S. Krawczyk et al., Cytoplasmic polyadenylation by TENT5A is required for proper bone formation. Cell Reports (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109015
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