对PD-1抑制剂耐药后换PD-L1抑制剂，奇迹发生了！

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对PD-1抑制剂耐药后换PD-L1抑制剂，奇迹发生了！2 b1 Z5 g1 \: O5 }4 \
1.        PD-L1抑制剂
5 n0 L. p+ i. Q' w  ~! [9 e" a来源：奇点糕 2021-11-12 08:23' K  v+ N7 v. c8 ]1 o6 P( q* k" B6 F
  免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4）抑制剂是当前最火热的免疫疗法之一，其在黑色素瘤等癌种中疗效显着，在肝细胞癌（HCC）中，PD-1/PD-L1抑制剂也有一定的效果。然而，PD-1和PD-L1抑制剂的疗效存在差异，PD-L1抑制剂在阻断PD-1/PD-L1信号转导方面似乎比PD-1抑制剂更有效。近期，由中南大学附属湘雅医院& o$ J- `& P0 A5 D0 c
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免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4）抑制剂是当前最火热的免疫疗法之一，其在黑色素瘤等癌种中疗效显着，在肝细胞癌（HCC）中，PD-1/PD-L1抑制剂也有一定的效果。
# G+ A* C: @% L然而，PD-1和PD-L1抑制剂的疗效存在差异，PD-L1抑制剂在阻断PD-1/PD-L1信号转导方面似乎比PD-1抑制剂更有效。  \3 W/ e. }$ ~" d0 q( d$ n
近期，由中南大学附属湘雅医院的龚连生教授领衔的研究团队，在《免疫学前沿》杂志发表了一项振奋人心的病例报告：一例原发性巨大肝癌患者，术后使用PD-1抑制剂治疗复发转移后，换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失，实现完全缓解。这一发现为肝癌的免疫治疗提供了一种潜在的治疗策略。
7 P4 t7 D2 O' ]# C; `6 w9 |据了解，这也是在临床上首次发现PD-L1抑制剂可对PD-1抑制剂耐药的肝癌患者起到良好疗效。
5 W4 u+ L( v# g* Z接下来，咱们就一起来看看这个病例。
, Q/ z3 w7 z4 q: i; R; e2 O) y这名患者是一名49岁的女性，因右上腹痛首诊于当地医院，经腹部CT和B超检查后发现右肝巨大占位，为求进一步治疗于2018年8月21日转诊到湘雅医院。( {+ R4 q8 Y. l. |# |* U% x# I
患者有多年的乙肝病史，且未接受过任何抗病毒相关治疗，入院时乙肝病毒 DNA载量为1.7×105IU/ml，甲胎蛋白（AFP，为原发性肝癌血清标志物）水平超过上限值（检测上限值为1200ng/ml）。腹部CT检查示右肝占位，肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结。PET-CT检查提示肝右后叶团块影，伴葡萄糖代谢增加，肝癌可能性大。
/ B# P0 t! V: P, Q综合各项辅助检查，患者被诊断为：①原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓，②肝硬化，③肾囊肿。% v7 Y: {0 L# m" C5 N
在基于CT数据的3D重建图像的辅助下，医生在2018年8月29日为患者行右肝切除术。
+ s, w. j* Q, R$ x  J  m患者切除肿瘤大小为12.1cm×11.7cm，体积为1085.2ml/m2（每平方米体表面积的肿瘤体积，可校正因患者身材因素所致偏倚）。标准肝体积为1239.6cm3，残肝体积为483ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%，足以避免患者术后发生肝功能衰竭。  X. D+ I* }3 u1 h
切除的肿瘤组织病理表现为低分化肝癌（结节状，9×7.5×6cm），伴有卫星结节、肿瘤坏死和癌周肝硬化。免疫组化检测表明，肿瘤的AFP、CK19、HepPar-1、glypican-3呈阳性，Arg-1和IDH1呈阴性，Ki67（增殖指数）阳性率为70%。
- [" T1 T2 ^. }0 m1 F术后1个月，患者复查CT发现肝脏多发结节，肝右静脉和门静脉左支癌栓，AFP达到8221ng/ml。因此，患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼（每次0.4g，每日2次）进行治疗，并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术（TACE），但2018年11月2日的CT扫描显示，肿瘤仍在进展（出现肺部结节）。8 j: p7 j4 o5 v6 `0 X
经过与患者及家属的沟通后，医生为该患者更换了治疗方案，患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂，每次100mg，3周使用一次）联合仑伐替尼（抗血管生成靶向药，每次8mg，每日一次）进行治疗。用药3个月后，2019年2月的CT扫描显示，肺部结节消失，AFP恢复到正常范围。
, t. M! U7 p: \2 B& ~  R. M1 F之后患者分别于2019年7月22日和2019年11月4日在北京肿瘤医院复查，AFP始终在正常范围内（2.34~3.93ng/ml），MRI显示局部无活动性病变。就疗效而言，患者取得了完全缓解。- G: p3 _8 n. H! {4 H1 C% R* d3 Q9 \
但好景不长，2020年2月，患者到宁乡市人民医院复查发现AFP升至26.3ng/ml，且在之后的两个月持续升高（2020年3月11号：46.63ng/ml；2020年4月29日：134.5ng/ml），MRI示腹部出现淋巴结转移。" R+ _4 r. X! m6 F
在继续为患者实行TACE的治疗尝试失败后，医生再次与患者及家属进行沟通，将治疗方案和替代方案告知了患者和她的家属。) G* p& U2 Y: x' s. @9 ]
之后患者于2020年6月2日开始使用阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂，每次120毫克）联合贝伐珠单抗（抗血管生成靶向药物，每次700毫克），并于2020年7月10日和8月2日接受了定向放射治疗。2020年10月，由于药物副作用而停止治疗，但患者用药4个月后的MRI扫描显示，肿瘤已完全消失，取得了完全缓解。8 \' f  O! W* g; A3 u# R
截至2020年12月，随访结果显示患者情况良好，并在接受高强度聚焦超声（HIFU）治疗。4 `0 h5 j7 O9 E! @- d
免疫检查点的发现开启了肿瘤免疫治疗的新篇章，两位科学家也因此于2018年被授予诺贝尔奖。2011年，第一款免疫检查点抑制剂——伊匹木单抗被FDA批准用于治疗黑色素瘤，十年来，陆陆续续又有多款免疫检查点抑制剂被批准上市，适应证也逐步放宽。/ k/ V" W# k- j- T+ E* S
随着研究的深入，一些研究人员发现，PD-L1抑制剂的EC50值明显低于PD-1抑制剂，这表明PD-L1抑制剂可能比PD-1抑制剂更有效。但目前文献中仅有几篇小的回顾性病例分析，探讨了从PD-1抑制剂治疗失败后改到PD-L1抑制剂后患者的疗效。
4 F: [9 j" L+ @; ]9 B目前，还没有肝癌患者中从PD-1抑制剂治疗切换PD-L1抑制剂治疗的相关研究，因此，该病例报道首次证明了PD-L1抑制剂对某些PD-1抑制剂治疗抵抗的患者有治疗效果。( E& p; i% J! `. R0 H1 v; y- d
在该病例中，在初治应答后对PD-1抑制剂产生耐药的肝癌患者，转用PD-L1抑制剂治疗后取得了完全缓解，这对今后肝癌的免疫治疗策略有很高的指导意义，希望今后能有更多的关于这一点的临床研究出现，在有高级别证据支持后推广开来，造福更多的患者。(生物谷Bioon.com）+ a. p  H% z) J9 o$ y2 z- j
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