《科学》子刊：自然杀伤细胞“强吻”癌细胞，陷入昏迷

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《科学》子刊：自然杀伤细胞“强吻”癌细胞，陷入昏迷
+ j6 g/ N5 d: ]! h0 x7 u9 D来源：奇点糕 2022-05-20 14:41
- ~1 E& Z& P( Q; j1 _+ J) ]& b$ q) XNK细胞，生来便是一个毫不留情的杀手。
5 n0 ~0 o* Q. V$ E6 ]9 cNK细胞，生来便是一个毫不留情的杀手。杀手~
9 o! [( d* M2 L  n作为先天免疫系统中的重要免疫细胞，NK细胞能够迅速进行防御并直接出击，以其细胞毒性消灭体内的病原微生物以及肿瘤细胞[1]。& f9 w  [" z1 \+ N
而近日，一篇发表在Science Advances期刊上的文章表示，冷酷杀手NK细胞竟然也会干起偷盗的行当！而且偷窃的的对象，正是肿瘤细胞。+ s% Z* N+ Q1 S" L& `5 U! v* P
加拿大渥太华大学的Mohamed S. Hasim和他的同事们发现，NK细胞表面存在的免疫检查点PD-1并非来自内源性表达，而是NK细胞通过由SLAM受体介导的胞啃作用，从肿瘤细胞的细胞膜上获取的。得到PD-1后，NK细胞的抗肿瘤免疫功能被抑制，不过可以由PD-1抑制剂挽救[2]。
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8 u3 d$ @% @3 Z; x( }论文首页截图
. r& I  Y4 h: X7 G+ s  A0 y要论设计PD-1抑制剂的初衷，是为了保全T细胞的抗肿瘤活性，阻断其PD-1/PD-L1通路。而且很长一段时间大家都认为，它也就主要依赖于T细胞来发挥抗肿瘤疗效。
) T* E) ?3 y; N0 E直到后来发现，在使用PD-1抑制剂时，唤醒的不只是T细胞，还有另一群杀手——NK细胞[3]。/ F* D1 n( n) c
不过，NK细胞的抗肿瘤免疫功能为何会被PD-1抑制剂激活，目前还不清楚。虽然在消化道癌、黑色素瘤、肾细胞癌等癌症患者的浸润NK细胞上检测到有PD-1，但其实，NK细胞它自己压根就不会表达PD-1[3-5]！$ s6 ^. C6 d6 g) S8 T" U
于是，Mohamed S. Hasim和他的同事们做出一个大胆的猜测。既然无法内源性表达，难道说，NK细胞身上的PD-1取自其它细胞？+ V, H1 W9 R& a: o
他们发现，如果将表面不存在PD-1的小鼠NK细胞，与高表达PD-1的小鼠白血病细胞系（C1498）在体外共培养一段时间，24小时后便可以从NK细胞上检测到PD-1，72小时内PD-1水平进一步增加。而且，肿瘤细胞的PD-1表达水平越高，在共培养后，NK细胞表面存在的PD-1就越多。
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: |/ c- t5 c1 W本身没有PD-1的NK细胞，与肿瘤细胞共处越久，身上的PD-1越多; g3 O) D* _% _) _1 d) j: E  L
相比而言，如果只是单独培养、没有肿瘤细胞的存在，这群NK细胞还是“长”不出来PD-1。
% ?% L1 d' j' B, c不仅如此，除了PD-1，TCRvβ12、CD45.2、Thy-1.1等同样并非由NK细胞内源性表达的抗原，在与白血病细胞共培养后也出现在NK细胞表面。
0 Y- c4 `! b1 M+ J这样看来，NK细胞自己没有的东西，比如PD-1，还真可能是从肿瘤细胞上拿过来的。5 i2 m4 }& {! G/ b( ~
那么，NK细胞要如何“行窃”呢？
- U8 S" N# [1 z3 N( Z6 j这涉及到NK细胞的一种生物学过程——胞啃作用（trogocytosis）。
% p9 A0 t" H( l奇点糕没写错，你也没看错，真的是叫胞啃。这个名字其实挺形象的，是指淋巴细胞通过免疫突触，从抗原提呈细胞上啃下一部分细胞膜及其表面分子[6]。胞啃的功能目前还不是很清楚，可能与诱导、调节免疫反应有关，或者对其他细胞系统的调控有重要作用。+ c  F4 n  O5 k; v: M
利用细胞膜染色（CellVue）、荧光标记PD-1（GFP）等技术，研究者们观察到，与淋巴瘤细胞（RMA）共培养时，NK细胞会频繁“强吻”这些肿瘤细胞，啃下一块细胞膜还顺手将肿瘤细胞的PD-1贴到自己身上。
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) W2 C1 f; I! N# l动态成像：mua mua mua mua mua1 q# d2 K0 Z8 K& |+ A
（绿色：PD-1-GFP）, g4 N/ z3 ^4 n/ }- |
如果只是与培养肿瘤细胞的洗澡水上清液一同培养，则无法在NK细胞上检测到PD-1。也就是说，NK细胞需要和肿瘤细胞本尊贴贴才能获得PD-1，外泌体、可溶性分泌蛋白啥的不管用。8 a+ z0 c! }( L  I, C
而且，一旦通过抑制ATP合成或肌动蛋白聚合来阻断NK细胞的胞啃作用[7,8]，NK细胞表面的PD-1水平便大幅度降低。( i' b. J! S7 ]

0 B$ o! R/ J  j不让亲亲，就没有PD-1
' t+ h  g& J& T( D- I& d4 e5 @进一步研究发现，一种在NK细胞、T细胞、B细胞上大量表达的细胞表面分子——SLAM受体，介导了NK细胞对肿瘤细胞的胞啃作用。
! l, i+ N; \/ ^3 K! L+ f+ m0 D虽然没整明白NK细胞窃取PD-1是否有什么目的，还是说肿瘤细胞有意而为之。但可以确定的是，从肿瘤细胞上啃下来PD-1后，NK细胞会陷入“沉睡”。
7 j2 t8 d8 @: `' Z/ I研究者们先是在正常表达PD-1的淋巴瘤小鼠模型中观察到，与体外实验结果一致，只有位于肿瘤微环境中的浸润NK细胞能够“就地取材”，通过胞啃作用从肿瘤细胞表面获得PD-1。其它的NK细胞则不会额外获得PD-1。" t+ c' X; v8 K" U7 S1 z7 T

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