Nature：揭示脂肪肝炎如何发展成肝癌

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Nature：揭示脂肪肝炎如何发展成肝癌
( _+ o: D8 u2 d- q来源：医诺维 2025-01-05 10:42
) ^* m6 L* f+ B7 n5 p  W7 u研究解决了衰老细胞状态与肝癌之间关联的矛盾，揭示了FBP1在调控肝细胞衰老和HCC发展中的关键作用，以及FBP1与p53和NRF2之间的相互作用。# _* b$ j8 [6 m; U8 v- |1 V
加州大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes 的研究论文。
& h/ w! C. L# s) F研究解决了衰老细胞状态与肝癌之间关联的矛盾，揭示了FBP1在调控肝细胞衰老和HCC发展中的关键作用，以及FBP1与p53和NRF2之间的相互作用。
: F+ L8 ?3 U  j* O& l1 D$ J6 m9 w结果表明，FBP1的丧失通过AKT激活促进了肿瘤发生，而FBP1的重新表达可以抑制HCC的发展。
+ ~% x; I8 _  l& @" t; Y! S代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的特征是脂质堆积和炎症，它使肝细胞进入一种称为衰老（senescence）的肿瘤抑制状态，但同时又增加癌症风险。该团队对这一悖论的研究表明，诱导 MASH 的饮食通过引起 DNA 损伤来触发衰老。然而，长时间的代谢应激使这些衰老的肝细胞开始分裂并进展为癌症。8 @/ S' O9 k" I+ F. H7 h
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图：参考文献4 W% {$ T1 L5 }5 H. m* A7 x2 F
之前的研究表明，肝癌可被糖异生酶果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）抑制。在这项最新研究中，研究团队发现，人类肝细胞癌（HCC）样本中的 FBP1 水平低于正常水平，这与肿瘤抑制蛋白 TP53 的减少情况相一致。研究团队还观察到促癌酶 AKT 的激活，而 FBP1 有助于其失活。已知 AKT 可加速 TP53 降解并稳定促癌转录激活蛋白 NRF2。此外，研究团队还观察到，在肝细胞癌（HCC）中，FBP1 基因发生了甲基化修饰，这种修饰阻止了转录激活因子（例如TP53）对其表达的促进作用。) {5 m9 k, f' w) K
出乎意料的是，与对照组相比，在人类 MASH 样本和小鼠模型中，FBP1 和 TP53 水平较高，而 AKT 和 NRF2 水平较低。
) z$ s* ?. j) l6 M0 s. e- a& NMASH 诱导饮食的小鼠模型的肝细胞会出现 DNA 损伤。这引发了 DNA 损伤应答，随后 TP53 被激活，FBP1 表达升高以及衰老的分子标志物增多。研究团队探究了 DNA 损伤的肝细胞如何逃避衰老并发展为肝细胞癌。他们发现，一组被称为疾病相关肝细胞（daHep）的细胞，表现出 NRF2 和 AKT 的激活，以及相对较低水平的 TP53 和 FBP1。
( r: I" r, C' E) ^这些疾病相关肝细胞，与肝细胞癌祖细胞相似，它们在癌前肝脏中形成紧密排列的细胞簇。激活的 NRF2 在肝细胞中的存在会促进 FBP1 和 TP53 的降解，并使细胞脱离衰老状态。当小鼠经过基因工程改造而缺乏 FBP1 时，携带 MASH 或其肝细胞表达致癌突变蛋白 NRASG12V（该突变蛋白也会损伤 DNA 并诱导衰老）的小鼠的肝细胞癌发展速度加快。
" T. v! r  S2 g" w, l值得注意的是，MASH 诱导的衰老依赖于一种感知单链 DNA 损伤的酶，而 NRASG12V 也激活另一种感知双链 DNA 损伤的酶。有趣的是，在 MASH 诱导的肝细胞癌中观察到的突变表明存在单链 DNA 损伤，而在 NRASG12V 引发的肿瘤中观察到的突变反映了单链和双链 DNA 断裂。细胞谱系追踪显示，大部分肝细胞癌起源于衰老的肝细胞。
  {% q, E, z* J% a  E1 Z5 Z4 H基于上述发现，研究团队得出结论：尽管 MASH 诱导的衰老（senescence）减少了肝细胞的 DNA 损伤，但它在抑制肿瘤形成方面效果不佳。事实上，通过阻止 DNA 损伤的肝细胞分裂，衰老反而会增加患癌风险，因为它促进了突变的肝细胞癌祖细胞的存活。- ?1 V: R; X# q. g2 c7 Y1 c
衰老状态是不稳定的，在长期的代谢压力之后，疾病相关肝细胞（daHep）会重新进入细胞分裂周期，进而发展为肝细胞癌（HCC）。研究团队进一步推测，由 DNA 损伤的祖细胞引发的其他癌症，无论是否具有仅存在于肝脏和肾脏中的 FBP1，都遵循相同的途径。1 S  q) l  p3 @5 }
事实上，许多癌症都是由衰老的癌前病变（比如皮肤上的痣）发展而来的，这些病变中包含着 DNA 损伤的细胞，这些细胞在逃脱衰老状态后会迅速分裂。即使癌细胞表达野生型 TP53 并且具有功能性的 DNA 损伤应答，在接受 DNA 损伤疗法时也可能会进入衰老状态。在治疗停止后，此类细胞可能会产生具有许多突变的后代，这些后代特别具有侵袭性且难以根除。2 P& U+ D# A: O3 |% |8 v; M0 V

+ P: v, z+ q# d# ^% Y" _肝细胞衰老和肝癌形成之间的复杂关系（图：参考文献）( R  U, h6 n, V" f
对于这项研究，Nature 期刊编辑表示，MASH 是全球增长最快的肥胖相关疾病之一，可进一步发展为肝癌。在最近十年里，该领域进行了大量投入和研究，但这种疾病仍然很难治疗。这项最新研究揭示了肝脏代谢、炎症、衰老和癌症之间的相互作用，加深了我们对 MASH 进展到肝癌的理解。
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