干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站

 

 

搜索
干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 干细胞之家论坛 干细胞行业新闻 Nature:揭示脂肪肝炎如何发展成肝癌
朗日生物

免疫细胞治疗专区

欢迎关注干细胞微信公众号

  
查看: 3288|回复: 0
go

Nature:揭示脂肪肝炎如何发展成肝癌 [复制链接]

Rank: 7Rank: 7Rank: 7

积分
24651 
威望
24651  
包包
144013  

优秀版主 博览群书 美女研究员 优秀会员

楼主
发表于 2025-1-5 23:06 |显示全部帖子 |倒序浏览 |打印
Nature:揭示脂肪肝炎如何发展成肝癌) L0 c0 N7 K2 a
来源:医诺维 2025-01-05 10:42' I+ [7 y- |" V- I0 V
研究解决了衰老细胞状态与肝癌之间关联的矛盾,揭示了FBP1在调控肝细胞衰老和HCC发展中的关键作用,以及FBP1与p53和NRF2之间的相互作用。
& h/ m+ q* k( A" [# W1 J加州大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为:FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes 的研究论文。: B! I% P. ^5 I  W- a7 g( \
研究解决了衰老细胞状态与肝癌之间关联的矛盾,揭示了FBP1在调控肝细胞衰老和HCC发展中的关键作用,以及FBP1与p53和NRF2之间的相互作用。
/ W- l/ U7 {# H" d结果表明,FBP1的丧失通过AKT激活促进了肿瘤发生,而FBP1的重新表达可以抑制HCC的发展。
' A( r3 D4 K" x1 K7 e代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的特征是脂质堆积和炎症,它使肝细胞进入一种称为衰老(senescence)的肿瘤抑制状态,但同时又增加癌症风险。该团队对这一悖论的研究表明,诱导 MASH 的饮食通过引起 DNA 损伤来触发衰老。然而,长时间的代谢应激使这些衰老的肝细胞开始分裂并进展为癌症。
8 Q! L) h3 _. A) ] % r3 q2 |, ?$ Z  E
图:参考文献) U, H- b' t3 x- }, `% @1 P, Y
之前的研究表明,肝癌可被糖异生酶果糖-1,6-二磷酸酶1(FBP1)抑制。在这项最新研究中,研究团队发现,人类肝细胞癌(HCC)样本中的 FBP1 水平低于正常水平,这与肿瘤抑制蛋白 TP53 的减少情况相一致。研究团队还观察到促癌酶 AKT 的激活,而 FBP1 有助于其失活。已知 AKT 可加速 TP53 降解并稳定促癌转录激活蛋白 NRF2。此外,研究团队还观察到,在肝细胞癌(HCC)中,FBP1 基因发生了甲基化修饰,这种修饰阻止了转录激活因子(例如TP53)对其表达的促进作用。+ L' [7 s3 C  d: J
出乎意料的是,与对照组相比,在人类 MASH 样本和小鼠模型中,FBP1 和 TP53 水平较高,而 AKT 和 NRF2 水平较低。
# ~7 p' u9 E. T& B! D+ OMASH 诱导饮食的小鼠模型的肝细胞会出现 DNA 损伤。这引发了 DNA 损伤应答,随后 TP53 被激活,FBP1 表达升高以及衰老的分子标志物增多。研究团队探究了 DNA 损伤的肝细胞如何逃避衰老并发展为肝细胞癌。他们发现,一组被称为疾病相关肝细胞(daHep)的细胞,表现出 NRF2 和 AKT 的激活,以及相对较低水平的 TP53 和 FBP1。6 ^+ K* d$ q( S3 \' ?8 o( U6 D
这些疾病相关肝细胞,与肝细胞癌祖细胞相似,它们在癌前肝脏中形成紧密排列的细胞簇。激活的 NRF2 在肝细胞中的存在会促进 FBP1 和 TP53 的降解,并使细胞脱离衰老状态。当小鼠经过基因工程改造而缺乏 FBP1 时,携带 MASH 或其肝细胞表达致癌突变蛋白 NRASG12V(该突变蛋白也会损伤 DNA 并诱导衰老)的小鼠的肝细胞癌发展速度加快。
# s! _3 A+ X* e4 i; w3 |1 Q2 E值得注意的是,MASH 诱导的衰老依赖于一种感知单链 DNA 损伤的酶,而 NRASG12V 也激活另一种感知双链 DNA 损伤的酶。有趣的是,在 MASH 诱导的肝细胞癌中观察到的突变表明存在单链 DNA 损伤,而在 NRASG12V 引发的肿瘤中观察到的突变反映了单链和双链 DNA 断裂。细胞谱系追踪显示,大部分肝细胞癌起源于衰老的肝细胞。
* O! f- f2 W; e基于上述发现,研究团队得出结论:尽管 MASH 诱导的衰老(senescence)减少了肝细胞的 DNA 损伤,但它在抑制肿瘤形成方面效果不佳。事实上,通过阻止 DNA 损伤的肝细胞分裂,衰老反而会增加患癌风险,因为它促进了突变的肝细胞癌祖细胞的存活。
8 `) B7 [9 \- D衰老状态是不稳定的,在长期的代谢压力之后,疾病相关肝细胞(daHep)会重新进入细胞分裂周期,进而发展为肝细胞癌(HCC)。研究团队进一步推测,由 DNA 损伤的祖细胞引发的其他癌症,无论是否具有仅存在于肝脏和肾脏中的 FBP1,都遵循相同的途径。4 X! k+ M7 o4 J
事实上,许多癌症都是由衰老的癌前病变(比如皮肤上的痣)发展而来的,这些病变中包含着 DNA 损伤的细胞,这些细胞在逃脱衰老状态后会迅速分裂。即使癌细胞表达野生型 TP53 并且具有功能性的 DNA 损伤应答,在接受 DNA 损伤疗法时也可能会进入衰老状态。在治疗停止后,此类细胞可能会产生具有许多突变的后代,这些后代特别具有侵袭性且难以根除。+ `1 s- ^5 Y- }" b- c! ~* B% N+ n

0 L$ R" m2 {4 z$ b肝细胞衰老和肝癌形成之间的复杂关系(图:参考文献)& H" E& m3 _$ j" I7 }( h0 `( A
对于这项研究,Nature 期刊编辑表示,MASH 是全球增长最快的肥胖相关疾病之一,可进一步发展为肝癌。在最近十年里,该领域进行了大量投入和研究,但这种疾病仍然很难治疗。这项最新研究揭示了肝脏代谢、炎症、衰老和癌症之间的相互作用,加深了我们对 MASH 进展到肝癌的理解。
5 d$ {) L) N6 @7 B' t! |' ?5 X5 z% \# T; {( U; \
附件: 你需要登录才可以下载或查看附件。没有帐号?注册
‹ 上一主题|下一主题
你需要登录后才可以回帖 登录 | 注册
验证问答 换一个

Archiver|干细胞之家 ( 吉ICP备2021004615号-3 )

GMT+8, 2025-5-30 05:45

Powered by Discuz! X1.5

© 2001-2010 Comsenz Inc.