降脂界革命？靶向ANGPTL3新药显神威，甘油三酯、坏胆固醇双双锐减

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The Lancet：降脂界革命？靶向ANGPTL3新药显神威，甘油三酯、坏胆固醇双双锐减！% _* Z0 ~5 z: [
来源：生物探索 2025-04-06 10:20
$ E3 C# q( b5 A2 c. u& r+ p在这项针对混合性血脂异常患者的临床试验中，仅仅单次注射Solbinsiran，就能强效且持久地降低血脂水平！
: s2 \# W5 M0 B8 S' \1 o还在为他汀也难降的“顽固”血脂烦恼吗？当血液中的甘油三酯 (triglycerides) 和“坏胆固醇”(LDL-C) 双双亮起红灯，这种被称为“混合性血脂异常”(mixed dyslipidaemia) 的状况，就像潜伏在我们血管里的“双重威胁”，悄无声息地推高着心脏病、中风等动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的风险。即使是目前最常用的他汀类药物 (statins)，有时也难以将这两项指标同时控制在理想范围，留下令人担忧的“残余风险”。
4 t$ c  T- q, n  s9 x/ g( Q# \3月31日一项发表在《The Lancet》上的重磅研究“Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial”，为我们带来了一线颠覆性的曙光！研究人员研发出一种名为Solbinsiran的创新药物。它并非传统药片，而是一种利用前沿“基因沉默”技术 (siRNA) 的精准疗法，如同“生物导弹”般，靶向肝脏中一个叫做ANGPTL3的关键蛋白——这个蛋白正是升高甘油三酯和坏胆固醇的“幕后推手”之一。  Z! _) F  b6 k
在这项针对混合性血脂异常患者的临床试验中，仅仅单次注射Solbinsiran，就能强效且持久地降低血脂水平！数据显示，它能使甘油三酯水平降低超过60%，同时显著降低坏胆固醇，并且效果至少能维持长达六个月之久！5 n1 l, b7 z9 i

5 x9 B3 Z( q. K3 B5 X血管“清道夫”失灵？混合性血脂异常的双重打击2 x- _6 W  A7 K
在我们深入了解新药之前，让我们先花点时间，好好认识一下我们血管里的这些“脂质乘客”。血液中的脂质主要包括胆固醇和甘油三酯。胆固醇有好有坏，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 被誉为“好胆固醇”，因为它能帮助清理血管壁上多余的胆固醇；而低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 则被称为“坏胆固醇”，过高的LDL-C容易沉积在血管壁上，形成动脉粥样硬化斑块，就像水管里的水垢一样，时间长了会堵塞血管。
- y8 z5 n4 ^2 Y$ I* q甘油三酯则是我们身体储存能量的一种形式，主要从食物中的脂肪和碳水化合物转化而来。虽然是必需的，但过高的甘油三酯同样是心血管健康的“危险分子”，它不仅自身可能促进斑块形成，还常常伴随着“好胆固醇”偏低、“坏胆固醇”颗粒更小更致密等一系列不利变化。
6 g2 p0 J7 M+ A8 H当一个人的血液中，甘油三酯和LDL-C同时升高时，我们就称之为“混合性血脂异常” (mixed dyslipidaemia)。这种情况比单纯的胆固醇升高或甘油三酯升高更为棘手，对血管的危害也更大，它意味着血管承受着来自“坏胆固醇”和高甘油三酯的双重打击，发生心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的风险显著增加。想象一下，血管这条重要的“生命通道”，不仅被“坏胆固醇”形成的“路障”堵塞，还充斥着过多的甘油三酯“垃圾”，交通怎能不瘫痪？因此，有效管理混合性血脂异常，是心血管疾病防治领域亟待攻克的难题。/ ~4 T$ u; k! X# S
他汀之后谁主沉浮？降脂治疗面临的“天花板”
: v4 O1 d: f: b, `  E( V谈到降血脂，他汀类药物 (statins) 无疑是过去几十年里的“中流砥柱”。这类药物通过抑制肝脏合成胆固醇的关键酶，有效降低了血液中的LDL-C水平，显著减少了心血管事件的发生，挽救了无数生命。可以说，他汀类药物的出现是心血管病治疗史上的一大里程碑。8 g4 @3 {; A4 ]! l
然而，“老兵”也有其局限性。首先，虽然他汀降LDL-C效果显著，但对甘油三酯的降低作用相对温和。对于混合性血脂异常患者来说，即使LDL-C控制得不错，高甘油三酯带来的风险依然存在。其次，部分患者对他汀类药物不耐受，或者即使使用了高强度、最大剂量的他汀，其LDL-C水平仍然无法达到理想的目标值。这种情况在遗传性高胆固醇血症或者合并糖尿病、代谢综合征等复杂情况的患者中更为常见。
0 m) d8 f4 n  e这种在使用他汀类药物优化治疗后仍然存在的较高心血管风险，被称为“心血管残余风险” (cardiovascular residual risk)。如何消除这部分风险，进一步降低心血管事件的发生率，成为了医学界持续探索的方向。研究人员意识到，我们需要超越传统的他汀途径，寻找新的靶点和策略，来更全面、更强效地管理血脂异常，特别是难治性的混合性血脂异常。
: k# ~$ X4 S/ y“基因沉默”疗法登场：给捣乱的基因“按下暂停键”1 g6 ]4 _* D0 P8 [. Y  n
想象一下，如果我们能找到控制血脂水平的“总开关”，并且能精准地把它“调低”，是不是就能从根本上解决血脂高的问题？这听起来像是科幻小说，但一种名为RNA干扰 (RNA interference, RNAi) 的技术让它变为了现实。% F9 K4 V$ m! h% R- t2 b
我们的身体依靠基因 (DNA) 指导蛋白质的合成，蛋白质则执行各种生理功能。在这个过程中，信使RNA (mRNA) 扮演着“信使”的角色，将基因的指令传递给蛋白质生产线。RNAi技术就像是给这个传递过程发送了一个“拦截信号”。研究人员设计出一种叫做小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA) 的小分子，它可以精确地识别并结合特定的mRNA，然后引导细胞内的机制将这段mRNA“剪碎”或阻止其翻译成蛋白质。如此一来，相应蛋白质的合成就会大大减少，这就好比给某个过于活跃的基因按下了“暂停键”或“静音键”，因此也被形象地称为“基因沉默” (gene silencing)。
2 y: M& Q7 ~+ [9 j& E. k) W- ]近年来，研究人员发现了一个在调节血脂代谢中扮演重要角色的蛋白质——血管紧张素样蛋白3 (angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3)。这个蛋白主要在肝脏中产生，它的作用是抑制两种关键的酶：脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase, LPL) 和内皮脂肪酶 (endothelial lipase, EL)。这两种酶就像是血管里的“清道夫”，负责分解富含甘油三酯的脂蛋白颗粒。当ANGPTL3水平升高时，它会抑制这些“清道夫”的活性，导致甘油三酯和胆固醇（包括LDL-C）在血液中堆积。反之，如果能降低ANGPTL3的水平，就能解放这些“清道夫”，加速血脂的清除。9 }' H0 T5 z. b6 G! C7 e# W
Solbinsiran正是基于这一原理设计的。它是一种经过特殊修饰的siRNA，其目标就是肝脏细胞中负责生产ANGPTL3蛋白的mRNA。为了让siRNA能够精准地抵达肝脏这个“目标器官”，研究人员还给它装上了一个“导航系统”——一种叫做N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 的糖分子。肝细胞表面有大量能识别并结合GalNAc的受体，就像给Solbinsiran发了一张直达肝脏的“VIP通行证”，确保药物能高效地被肝细胞吸收，从而在肝脏内发挥“沉默”ANGPTL3基因的作用。
/ O5 t4 ]' v) M! yPROLONG-ANG3研究：Solbinsiran交出亮眼“成绩单”
$ O1 H- ?4 [3 ^! H( d理论听起来很完美，那么Solbinsiran在实际应用中的效果如何呢？这就要看PROLONG-ANG3这项精心设计的临床试验了。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验 (Phase 2 trial)。
5 w. D4 v$ a6 D3 Q这项研究招募了符合特定条件的成年混合性血脂异常患者。这些患者都在接受中等强度或高强度他汀类药物治疗的基础上，其空腹甘油三酯水平仍然在1.69 mmol/L至5.64 mmol/L之间（大约相当于150 mg/dL 到 500 mg/dL），同时LDL-C水平至少为1.81 mmol/L（约70 mg/dL），非HDL-C（总胆固醇减去好胆固醇）水平至少为3.36 mmol/L（约130 mg/dL）。这代表了一群心血管风险较高、现有治疗效果不佳的典型人群。
$ B3 ]# k6 a/ h5 w: P研究中，患者被随机分配接受单次皮下注射不同剂量的Solbinsiran（例如30mg, 100mg, 200mg）或安慰剂。研究人员在接下来的几个月里密切跟踪他们的血脂水平变化和身体状况。/ s' Y: ]2 T3 ^8 F
结果令人振奋！研究数据显示：4 |% Z9 Y# G& K" I! d
强效降低ANGPTL3蛋白水平：Solbinsiran展现了其精准靶向的威力。接受治疗的患者，其血液中ANGPTL3蛋白水平出现了大幅度的、呈剂量依赖性的下降。在最高剂量组，ANGPTL3水平的降低幅度最高可达约94%！ 这证明药物准确命中了目标。9 f. X3 o' d0 _; ?
显著降低甘油三酯：这是混合性血脂异常治疗中的一个关键指标。在治疗后第24周（大约6个月），与安慰剂组相比，接受Solbinsiran治疗的患者甘油三酯水平显著下降。经安慰剂校正后，最高剂量组的甘油三酯降幅高达约62%！ 这个降幅是相当惊人的，对于高甘油三酯血症患者来说意义重大。
. e% ~' k' S8 M: J# N8 F9 Q有效降低LDL-C（坏胆固醇）：别忘了，这些患者本身已经在用他汀了。在此基础上，Solbinsiran还能进一步降低LDL-C。在第24周，经安慰剂校正后，最高剂量组的LDL-C降幅达到了约27%。这相当于在现有标准治疗上实现了“锦上添花”，有助于让更多患者的LDL-C达标。
9 Q- {6 v' Z! N3 }" \* v7 \7 R改善其他致动脉粥样硬化脂蛋白：除了甘油三酯和LDL-C，Solbinsiran还显著降低了非HDL-C和载脂蛋白B (Apolipoprotein B, ApoB) 的水平。非HDL-C包含了所有已知的致动脉粥样硬化脂蛋白中的胆固醇，而ApoB是这些“坏”脂蛋白颗粒的核心结构蛋白，每个颗粒含有一个ApoB分子，因此ApoB水平直接反映了血液中“坏”脂蛋白颗粒的总数量。这些指标的全面改善，预示着更好的心血管保护潜力。
# ~& A  C5 n7 b6 k! C  Z这些数据清晰地表明，Solbinsiran在降低混合性血脂异常患者的关键致病性脂质方面，展现出了强大而全面的功效，而且是在他汀治疗的基础上实现的额外获益。
/ l$ O. }: K/ [2 {5 m一年只需打一两针？Solbinsiran的“长效续航”能力惊艳/ s! f9 d7 x8 F0 D+ F
在快节奏的现代生活中，每天按时吃药对很多人来说都是一个挑战。忘记服药、漏服药物是导致治疗效果不佳的常见原因之一。如果有一种降脂药，不需要天天吃，甚至一年只需要打一两针就能维持效果，那该多好？% D1 n! }; R4 [- ?6 ~% c) L0 g
Solbinsiran似乎正在让这个梦想照进现实。PROLONG-ANG3研究不仅展示了Solbinsiran强大的降脂效果，更揭示了其令人印象深刻的持久性。研究结果显示，在接受单次注射Solbinsiran后，其对ANGPTL3蛋白、甘油三酯、LDL-C等指标的显著降低效果，能够稳定地维持至少24周（也就是整整6个月）！) @/ ^4 ^2 u& W
想象一下，对于患者而言，这意味着什么？一次注射，就能在长达半年的时间里持续控制血脂水平，这无疑将极大地方便患者，提高治疗的依从性 (adherence)。不再需要每天惦记着吃药，大大减轻了患者的负担，也减少了因漏服药物而导致血脂波动的风险。
7 P& |* C8 p; [: I' i更令人期待的是，研究中观察到，即使到了第48周（将近一年），部分剂量组的降脂效果似乎仍然维持在一定水平，虽然可能有所回落。这提示我们，Solbinsiran的药效持续时间可能非常长，未来的给药方案或许可以做到一年仅需注射1-2次。当然，这还需要更长期的研究数据来最终确认最佳的给药频率。, E/ t$ c5 p, @( T9 k$ F
这种“长效”特性是基于siRNA药物独特的作用机制和GalNAc递送系统的高效性。一旦siRNA分子进入肝细胞并启动了对ANGPTL3 mRNA的“沉默”程序，这个效果可以持续相当长的时间，直到细胞内自然产生新的mRNA并且siRNA分子被代谢掉。这种“一次治疗，长久获益”的模式，代表了慢性病管理的一个重要发展方向，有望彻底改变患者的治疗体验。
$ E; J; ~/ h% M; m安全第一！Solbinsiran的耐受性表现如何？4 Y' }0 @3 L% e% B
任何一种新药，除了效果，安全性永远是大家最关心的问题。尤其是一种采用了全新技术平台的药物，其长期使用的安全性更是重中之重。那么，Solbinsiran在PROLONG-ANG3这项2期研究中表现如何呢？
8 k% Q- D" [7 N+ B( N" ~5 P3 i根据研究报告，Solbinsiran的总体耐受性良好 (well-tolerated)。在研究期间，接受不同剂量Solbinsiran治疗的患者中，发生不良事件 (adverse events, AEs) 的总体比例与接受安慰剂的患者相似。这意味着，从初步数据来看，使用Solbinsiran并没有带来显著增加的副作用风险。
( N3 E* [0 q7 y6 L9 P# `最常报告的不良事件是注射部位反应 (injection site reactions)，比如注射点出现轻微的红肿、疼痛或瘙痒。这在皮下注射药物中比较常见，通常程度较轻且短暂。此外，鼻咽炎 (nasopharyngitis)（也就是我们常说的感冒症状）和头痛 也有一定的报告率，但这些在安慰剂组也同样常见，难以确定是否与药物直接相关。1 H3 N( h# R+ W1 p1 S0 Q
重要的是，研究中没有观察到与治疗相关的严重不良事件 (serious adverse events, SAEs) 模式，也没有出现令人担忧的安全性信号，例如严重的肝脏损伤（肝酶显著升高）、血小板减少或其他在某些降脂新药研发中曾遇到的问题。
5 e1 u1 V( H/ s( Z1 g1 H4 _当然，我们需要强调的是，PROLONG-ANG3是一项2期临床试验，其样本量相对有限，观察时间也主要集中在48周内。虽然目前的安全性数据令人鼓舞，但这只是初步的评估。要全面了解Solbinsiran的长期安全性和罕见不良反应，还需要更大规模、更长随访时间的3期临床试验来进一步验证。( i( N8 w5 h7 q1 f! K
告别“脂”高气昂？混合性血脂异常治疗迎来新纪元+ D3 v/ h7 O5 U
回顾PROLONG-ANG3研究的发现，Solbinsiran无疑为混合性血脂异常的治疗领域注入了一剂强心针。它所展现出的几大亮点，让我们看到了攻克这一顽固疾病的新希望：* j6 J6 X  F5 V- q, a; l( w
强效降脂，双管齐下：它不仅能大幅降低长期以来难以撼动的高甘油三酯，还能在他汀基础上进一步降低LDL-C，实现了对混合性血脂异常两大核心问题的有效打击。
% Z) g' \  J$ x, c作用持久，简化治疗：单次注射即可维持长达数月的疗效，极大地提高了患者的便利性和依从性，有望改善长期治疗效果。0 ]! H3 i% G# Z
靶点明确，机制创新：通过精准“沉默”ANGPTL3基因，开辟了不同于传统他汀类药物的全新降脂途径，为现有治疗效果不佳或不耐受的患者提供了新的选择。6 T( N2 t' l& I. |7 e
初步安全，未来可期：2期研究显示其具有良好的耐受性，为后续更大规模的临床开发铺平了道路。
/ O, b" f, E% a1 C对于那些长期与混合性血脂异常作斗争，即使积极使用他汀类药物，血脂仍然控制不理想，心血管风险高悬的患者来说，Solbinsiran的出现无疑是一道曙光。它有望成为他汀类药物之后的有力补充，或者联合治疗方案中的重要一环，帮助更多患者实现血脂全面达标，从而更有效地预防心脏病、中风等严重心血管事件的发生。. a" S2 u4 a; R! X; S" j" ?
当然，正如前文所述，Solbinsiran目前仍处于研发阶段。我们需要耐心等待更大规模的3期临床试验结果，来最终确认它的有效性、长期安全性和在不同人群中的表现。这些试验将涉及数千名患者，进行更长时间的跟踪随访，并直接评估其是否能够真正降低心血管事件（如心肌梗死、中风）的发生率。
6 @- Q$ i8 F8 F' p尽管如此，PROLONG-ANG3研究的成功，已经清晰地勾勒出了未来血脂管理，特别是混合性血脂异常治疗的新蓝图。以RNAi为代表的基因沉默疗法，正以其精准、高效、长效的特点，逐渐从实验室走向临床，有望在不远的将来，为我们对抗心血管疾病这场持久战，增添一件威力强大的“新式武器”。
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