浙江大学崔一卉/张翔南团队揭示慢性压力促进抑郁症的新机制，并提出治疗新思路

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Nature：浙江大学崔一卉/张翔南团队揭示慢性压力促进抑郁症的新机制，并提出治疗新思路
7 g1 x" z" S  a, v$ i$ @来源：生物世界 2025-04-12 10:15; A3 K1 ]$ C! ]* J; E
这项研究显示了 LHb 自噬在维持对抗压力的情绪稳态方面具有因果作用。
! X/ h( \. \  d1 ^, q1 l浙江大学崔一卉研究员团队与张翔南教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset 的研究论文。
) F$ k' L3 g4 w7 T该研究表明，慢性压力通过抑制外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）的神经元自噬以驱动抑郁症的发生，而通过自噬增强剂逆转这一过程为开发新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奋的可能性。% q) I( D$ `0 l
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慢性压力（Chronic stress）会重塑大脑的稳态，其中持续的变化会导致抑郁症。作为大脑稳态的关键调控因子，大脑自噬是否以及如何参与压力动态，目前仍不清楚。( y8 l/ b9 F- ?8 B5 }
抑郁症患者血液或脑部样本中自噬相关信号（例如 mTOR、p62、LC3、Atg7、Beclin-1）受损，这表明自噬功能障碍在抑郁症中的临床相关性已得到证实。相反，自噬信号在使用抗抑郁药物治疗的抑郁症患者中升高。然而，抗抑郁药物在大脑中调节自噬的确切靶点仍不清楚。
+ m5 J9 L. Z0 Q6 S2 @大脑中的外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）是压力最易影响的区域之一，它会因多种压力源而被广泛激活，因此其突触蛋白的周转率很高。特别是，慢性压力会增强兴奋性输入，改变多种突触蛋白的表达，并破坏 LHb 的神经元稳态。
  G5 ?$ q! E3 T3 d+ |- w, T在这项最新研究中，研究团队发现，外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）自噬对于情绪稳态至关重要，其通过抵消压力所导致的突触蛋白过度上调来实现。该研究还发现了 LHb 自噬在应对压力方面具有因果作用。
1 T+ \+ k; n5 W2 h( l0 ]% `具体来说，该研究发现，急性压力会激活 LHb 自噬，而慢性压力会抑制 LHb 自噬。不同抗抑郁药物的全身给药能够恢复 LHb 自噬，这表明 LHb 自噬是抗抑郁药物的一个共同作用靶点。
, R9 q  k0 G8 H* ?( A该研究还发现，在基因水平消除 LHb 神经元自噬会促进压力易感性，而增强 LHb 自噬则会产生快速抗抑郁样效果。LHb 自噬通过按需降解谷氨酸受体来控制神经元兴奋性、突触传递和可塑性。5 h3 O+ ~  L4 s

3 [1 n- e/ J4 [3 ]4 Y总的来说，这项研究显示了 LHb 自噬在维持对抗压力的情绪稳态方面具有因果作用。对慢性压力的适应不良会扰乱LHb 自噬，而通过自噬增强剂逆转这一过程为开发新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奋的可能性。
1 l/ [4 A: r5 @% j5 w4 PNature 期刊同期发表了题为：Chronic stress drives depression by disrupting cellular housekeeping 的“新闻与观点”文章，文章指出，在慢性压力下，大脑自噬受损，而增强其自噬，有望恢复正常的神经元活动并治疗抑郁症。; v6 B' v% f7 }; G& e

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