Cell子刊：唐道林/康睿团队发现细胞色素C新功能——抑制铁死亡

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Cell子刊：唐道林/康睿团队发现细胞色素C新功能——抑制铁死亡8 O' g+ @7 o2 T4 Y3 K8 k0 e+ {
来源：生物世界 2025-04-17 15:03
$ Y) i8 Y% I4 \# A2 ^  V这项研究重新定义了我们对细胞质 CYCS 复合物的认识，这些复合物控制着多种细胞死亡途径（细胞凋亡、铁死亡）。
/ G5 }+ D8 k- ~$ U* _) \1 M德克萨斯大学西南医学中心唐道林、康睿等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Cytosolic cytochrome c represses ferroptosis 的研究论文。& B9 s7 V2 d6 T: u* [  ~8 z
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该研究首次发现，细胞质细胞色素 C（CYCS）能够抑制铁死亡，这挑战了 CYCS 在细胞死亡中作为促凋亡因子的传统认知。
, \. p* O0 U5 r1 d  K- p细胞质细胞色素 C（CYCS），由线粒体释放，是启动 caspase 酶依赖的细胞凋亡的触发因素。线粒体膜通透性增强时，将 CYCS 释放到胞质，与 APAF1 和 caspase-9 形成凋亡小体，进而激活下游凋亡通路。" O# b* C. D  J2 G# P: x$ X8 j
在这项最新研究中，研究团队揭示了 CYCS 的一个意想不到的新作用——抑制铁死亡。研究团队通过质谱分析和定点突变揭示了一个由磷酸酶 INPP4A 和 CYCS 组成的细胞质复合物——CYCS-INPP4A，其不同于线粒体凋亡过程中形成的 CYCS-APAF1-caspase-9 凋亡小体。CYCS 能够提升 INPP4A 的酶活性，从而促进磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）的生成，防止磷脂过氧化和质膜破裂，从而避免铁死亡。
  U& k3 ]# D7 \6 p3 E7 P, Q2 ~研究团队进一步筛选并鉴定出了一种小分子化合物——10A3，其可破坏 CYCS 与 INPP4A 之间的相互作用。在体外培养的肿瘤细胞中，10A3 能够增强其铁死亡敏感性，在免疫功能正常的小鼠胰腺癌模型中，10A3 与铁死亡诱导剂 IKE 联合使用，能够显著抑制肿瘤进展、延长生存期，增强肿瘤特异性 CD8+T 细胞的免疫应答，展现出良好的抗肿瘤潜力。1 _+ ^( R/ m0 [0 b; j
该研究的核心发现：
$ \" W. w) u# \3 Z7 Q+ _细胞质 CYCS 促进细胞凋亡并抑制铁死亡；
4 H! `# q( |9 d- N: u细胞质 CYCS 与 INPP4A 相互作用以驱动磷脂酰肌醇代谢；. a/ v3 R. c7 K0 p9 w+ e
化合物 10A3 可破坏 CYCS-INPP4A 相互作用并增强铁死亡；/ L1 _8 P1 g1 A$ F2 p7 U" c$ v
靶向 CYCS-INPP4A 复合物可增强体内肿瘤抑制作用。- i' M+ Y- w9 P$ R' f
总的来说，这项研究重新定义了我们对细胞质 CYCS 复合物的认识，这些复合物控制着多种细胞死亡途径（细胞凋亡、铁死亡）。1 t, \5 R4 P; h2 N6 G5 ~0 ^$ F3 w
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