人类iPSC衍生原始巨噬细胞培养基，成为心脏病治疗“奇兵”，开启心肌再生新时代

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大阪世博会“再生”奇迹！Nat Commun：人类iPSC衍生原始巨噬细胞培养基，成为心脏病治疗“奇兵”，开启心肌再生新时代
; S" c5 S7 E1 G8 N来源：生物谷原创 2025-04-18 09:17
6 L4 f' o4 f. k' c. f研究发现，人类诱导多能干细胞衍生的原始巨噬细胞条件培养基，可激活促增殖信号通路，促进成年心肌细胞增殖、增强心脏再生能力，改善成年小鼠心脏收缩功能，为心脏病治疗提供新方向。% F, A' V, G" Q2 H8 f' m4 C3 h. y- }
2025年4月13日，日本大阪世博会盛大开幕，其主题为“生命闪耀的未来社会设计”，其中再生医学成为备受瞩目的焦点之一。大阪世博会展示了众多前沿的再生医学技术，例如利用iPS细胞技术制作的“iPS心脏”，通过生物材料和生物工程学制作立体心脏，并在培养液中展示其实际跳动的情形。此外，大阪国际再生医学中心也于近期开业，该中心集治疗、理疗康复和细胞培养三项功能于一体，致力于推动再生医学的发展。
% W' W! _* I9 H( t: q. L在此背景下，一项基于诱导多能干细胞（iPSC）的突破性研究，为心脏再生治疗提供了全新思路！
4 k" S" ]% G# Q" a心脏病，堪称全球健康的“头号劲敌”。冠心病、心力衰竭等不同类型的心脏病，每年无情地带走大量生命，严重影响无数家庭的幸福。常见的治疗手段，从药物到手术，虽能缓解症状，却始终无法突破心肌细胞受损后难以再生的困境。每一次心肌损伤，都可能是对心脏功能的一次沉重打击，患者往往陷入长期病痛折磨，生活质量急剧下降。在这样的严峻现状下，寻找有效促进心肌再生的方法，成为医学领域科研人员日思夜想、奋力攻克的核心难题。
7 b8 m* n. X0 T. l而近期发表于Nat Commun的一项研究成果Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration给心脏病治疗带来了新希望。该研究围绕人类诱导多能干细胞衍生的原始巨噬细胞（hiPMs）及其条件培养基（hiPM-cm），探究它们对心肌细胞增殖和心脏再生的作用。+ i4 a, o+ ~4 }+ h

, T, y( b, P+ @' w在本研究中，研究人员通过精妙地优化多种细胞因子和生长因子组合，成功诱导人类诱导多能干细胞分化为hiPMs。这些hiPMs不仅具备巨噬细胞典型的吞噬能力，在基因表达上更是独树一帜，与传统巨噬细胞差异显著，高表达多种原始巨噬细胞特异性基因，为后续研究奠定了独特基础。
. M* l- F1 I. ?+ S0 W在体外实验阶段，研究人员借助2D和3D培养系统，将hiPMs与人类心肌细胞共培养。2D培养时，与hiPMs共培养的心肌细胞，其Ki67阳性比例显著高于对照组，清晰表明hiPMs能够有效促进心肌细胞增殖；而当用其他细胞替代hiPMs进行共培养时，这一促进效果便消失不见。3D培养中，同样观察到hiPMs的促增殖作用，且多数处于增殖状态的心肌细胞与hiPMs并无直接接触，这强烈暗示hiPMs是通过分泌某些生物活性分子来发挥促增殖作用。
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图 1：hiPMs促进人类心肌细胞增殖
4 a! ?9 }! {7 }+ N: V& q# @进一步探究发现，hiPM-cm同样展现出促进心肌细胞增殖的能力。用hiPM-cm处理心肌细胞后，无论是细胞计数还是实时监测细胞融合度，都能直观看到心肌细胞数量显著攀升，Ki67阳性心肌细胞比例大幅提高。同时，心肌细胞的代谢模式也发生了一系列变化，糖酵解增强，氧化磷酸化和ATP生成减少，钙处理方式改变，这些变化均与细胞增殖活性增强紧密相关。
8 ~* o7 P* s- d+ d4 m为揭示hiPM-cm促增殖的具体机制，研究人员对其成分展开深入剖析。他们发现，只有经过3-kDa过滤器保留的相对大分子质量成分，才具备促进心肌细胞增殖的能力。通过蛋白质组学分析，在hiPM-cm中鉴定出220种显著富集的分泌蛋白，最终确定由C1QB、NRP1、PLTP、FUCA1和SERPING1组成的五蛋白组合，能够部分重现hiPM-cm促进心肌细胞增殖的效果。深入研究表明，hiPM-cm主要通过激活PI3K/AKT、JAK/STAT和MAPK等多条促增殖信号通路，推动心肌细胞增殖。6 m7 g2 ^3 g$ m8 g. i2 E; `7 T) o
体外实验成果斐然，体内实验表现又如何呢？研究人员以8周龄的C57BL/6J小鼠为研究对象，进行心肌内注射实验。结果显示，注射hiPM-cm的小鼠，其心脏重量与胫骨长度的比值明显上升，Ki67、pHH3和Aurora B等增殖标志物阳性的心肌细胞比例显著增加，确凿证明hiPM-cm在体内同样能有效促进成年小鼠心肌细胞增殖，且同样是通过激活上述信号通路来实现。7 P( \/ p' m. \9 B& h$ _5 k0 l- X
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图 2：hiPM-cm促进成年小鼠心脏中的心肌细胞增殖- a# T2 D4 m0 Y: {9 N$ ^6 `7 S! o# }/ H
在心脏再生方面，研究人员对小鼠进行心肌缺血/再灌注损伤（I/R）实验。结果显示，I/R损伤后，注射hiPM-cm的小鼠血清中心肌肌钙蛋白T水平明显降低，心脏重量与胫骨长度的比值增加幅度变小，心脏纤维化程度显著减轻，表明hiPM-cm对心脏具有明显保护作用。进一步研究发现，hiPM-cm能够显著提高Ki67、pHH3和Aurora B阳性心肌细胞比例，减小心肌细胞横截面积，从而促进成年小鼠心肌细胞增殖，有效改善心脏再生。
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图 3：hiPM-cm增强小鼠心脏缺血/再灌注（I/R）后的心脏再生
/ x0 ~0 P+ R! j8 [: ^在改善心脏功能上，hiPM-cm同样表现卓越。对I/R损伤后的小鼠进行超声心动图检测，注射hiPM-cm的小鼠左心室射血分数和缩短分数显著提高，左心室舒张末期内径和收缩末期内径明显减小，心脏功能得到有效改善。而且，这种改善效果具有持久性，在I/R损伤后的2周、4周和12周检测时，均能观察到注射hiPM-cm的小鼠心脏功能持续优化，纤维化程度进一步减轻，小鼠运动能力显著增强。) _; r' M4 k- M6 r3 C% J
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图 4：hiPM-cm改善小鼠心脏缺血/再灌注（I/R）后的心脏功能' F  `. e9 m3 C( x: w0 O
综上所述，这项研究证实了hiPMs和hiPM-cm在促进成年心肌细胞增殖和心脏再生方面的显著功效。hiPM-cm通过激活多条信号通路，促进心肌细胞增殖，增强心脏再生能力，改善心脏收缩功能。这一成果为心脏病再生治疗开辟了新方向，有望成为创新治疗方案。1 H0 O7 B" M. P) {' X1 C9 s- ^
正如意大利驻大阪领事Marco Prencipe所言：“再生医学的创新将重新定义人类健康的未来”！随着2025年再生医疗展览会（Regenerative Medicine Expo OSAKA）的召开，此类成果有望吸引全球药企与资本关注，最终让“心脏再生”从愿景步入现实，为亿万患者重启生命的律动！（生物谷Bioon.com）' B, V9 O. `) _% Q$ P
参考文献：! o5 x9 d7 n1 z/ r% x( X- O* G' R2 S
Xiao Y, Zhang H, Liu X, et al. Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration. Nat Commun. 2025;16(1):3012. Published 2025 Mar 27. doi:10.1038/s41467-025-58301-8, N2 w0 G: F3 t# r

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