Cancer Cell：朱波团队揭示骨转移肿瘤对免疫检查点疗法耐药的新机制

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Cancer Cell：朱波团队揭示骨转移肿瘤对免疫检查点疗法耐药的新机制$ }/ f7 u' e$ g/ h
来源：生物世界 2025-04-27 11:15, q, _$ f6 V: }  T* m' q; x
骨转移通过产生骨桥蛋白（OPN）的破骨细胞显著降低骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗响应
; m/ W& Z0 B% c: D3 \1 d0 a陆军军医大学第二附属医院朱波教授、贾罄竹副教授、新加坡科技局/新加坡国立大学 Qijing Li 等人在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts 的研究论文。
' j: `. T" I* i$ g1 H2 w4 o/ |该研究表明，骨转移通过产生骨桥蛋白（OPN）的破骨细胞显著降低骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗响应。 % ?" q) t6 K' j* r/ o
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在这项最新研究中，研究团队观察到，在多个临床队列和多种小鼠模型中，骨转移的存在会诱导骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法产生耐药性。 4 ?3 r9 _+ P0 B1 ?" N
从机制上来说，这种远距离的通讯是由骨肿瘤条件下的破骨细胞产生的骨桥蛋白（Osteopontin，简称为 OPN）介导的。通过循环系统，骨桥蛋白（OPN）重编程骨外肿瘤微环境，并损害 T 细胞募集以及 CD8+ TCF1+ 前体细胞的分化，而这一细胞群对于免疫检查点阻断（ICB）疗法的有效性至关重要。
& V8 k5 I2 ]% Y" G2 w在小鼠模型中，通过阻断破骨细胞生成（Osteoclastogenesis）所需的 αRANKL、中和循环中的骨桥蛋白（OPN）或在破骨细胞中特异性耗竭骨桥蛋白（OPN），均可恢复免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应。此外，αRANKL-ICB 联合疗法的作用机制和治疗益处已在临床队列中得到了验证。 / c  @7 |% e) v. n7 k$ R
该研究的核心发现：
/ w0 b: i% o- w: Q( ^9 [•        骨转移导致骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法耐药；7 x4 S. ~  i6 N& q4 W) x7 W& h3 Y
•        骨桥蛋白（OPN）是原发性肿瘤中免疫抑制的循环信使；
/ H' C0 X) U: D8 S3 g) {" L4 f•        由转移条件下的破骨细胞产生的骨桥蛋白（OPN）会损害原发肿瘤中的 Tpex 细胞；
4 l5 V) d( @, e! x! q•        靶向破骨细胞或骨桥蛋白可有效恢复对免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性。8 l9 l, R2 E4 p) k
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总的来说，这些发现证实了骨骼作为一种特定的免疫调节器官被肿瘤转移所利用，并表明了破骨细胞生成是一个有前景的靶点，可改善骨转移患者免疫检查点阻断（ICB）疗法的预后。" k0 h- h- X) G* r7 z
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