在allo-HCT细胞移植后，靶向HLA-DRB1的CAR-T 细胞或NK细胞有望治疗急性髓性白血病

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Nat Cancer：在allo-HCT细胞移植后，靶向HLA-DRB1的CAR-T 细胞或NK细胞有望治疗急性髓性白血病- O2 W4 u7 I! c9 R' c. T- X: R- {. K
1.        嵌合抗原受体
/ B, V- V# b; m* O8 K, |9 Z2.        急性髓性白血病
5 W6 @; v; \4 E* ^) p3.        CAR-T 细胞
8 b& Z2 K' y1 U! K4 [来源：生物谷原创 2025-04-27 10:17
$ n4 F: k9 \/ X# X发现表明，HLA-DRB1 可以成为治疗某些接受allo-HCT治疗后复发的AML患者的潜在靶点。8 \* g4 ^- L. t) u# L" J
抗癌疗法的一个主要目标是在不影响周围正常细胞的情况下杀死肿瘤细胞。因此，许多药物都是针对肿瘤特异性抗原设计的，这些抗原是仅由癌细胞表达的分子。然而，在包括急性髓性白血病（AML）在内的某些癌症类型中，很难确定这类特异性抗原。, o5 z6 f! J- v: o# _) i8 ?. J! R
AML患者通常采用异基因造血干细胞移植（allo-HCT）治疗，即接受捐赠者的造血干细胞移植。不幸的是，尽管allo-HCT取得了进步，但许多AML患者仍会复发。5 y4 p: |3 S$ t' v% a1 a4 d
在一项新的研究中，大阪大学领导的一个多机构研究小组介绍了如何将一种名为HLA-DRB1的分子用作基于嵌合抗原受体（CAR）疗法治疗AML的靶点。相关研究结果发表在Nature Cancer杂志上。% b& r+ r5 e1 j  @' m1 p  m

, a- k- }! x+ O/ \$ {6 y. R; B  N% T0 v在基于 CAR 的疗法中，T 细胞经过基因改造后靶向和杀死表达特定分子的细胞。CAR-T 细胞在 B 细胞白血病/淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）患者中取得了巨大成功。然而，目前在针对AML的临床试验中的大多数 CAR-T 细胞靶点在正常细胞类型中也有表达，从而导致潜在的毒性。% Z2 F1 M6 t3 h  A' f: H
论文第一作者Shunya Ikeda说，“在我们之前的MM研究中，我们筛选了单克隆抗体（mAb），以找出能与人类MM样本发生反应但不能与正常血细胞发生反应的抗体。我们的目标是用同样的策略找到AML特异性抗原。”0 ~2 S3 f; O! s( J
研究小组开始筛选数千种针对AML细胞的 mAb，最终缩小到 32 种能与AML细胞特异性结合的 mAb。其中一种名为KG2032的mAb在超过50%的患者样本中与AML细胞明确结合。通过测序策略，他们确定 KG2032 与 HLA-DRB1 结合。( y* o) e8 Y* K0 e# ^
论文通讯作者Naoki Hosen 解释说，“有趣的是，我们发现 KG2032 与一个特定的 HLA-DRB1 子集发生了反应，在这个子集中，该蛋白质的第 86 位氨基酸是除天冬氨酸之外的氨基酸。因此，KG2032只会对HLA-DRB1不匹配的个体的AML细胞产生反应，这意味着患者携带这个氨基酸残基，而allo-HCT供者不携带。”1 `' j2 H1 ~1 Q0 P; E: y4 ^5 Y

8 t0 b: U4 ?/ D- ~# i2 j  pKG2032识别多态HLA-DRB1分子的一个子集
' g. v3 k1 }3 _8 X' J/ p2 ~0 ^, o8 v! G这一发现表明，HLA-DRB1 可以成为治疗某些接受allo-HCT治疗后复发的AML患者的潜在靶点。
6 ?# R% w1 ?  H! l# s! P研究小组随后设计了不含反应性HLA-DRB1等位基因的KG2032 CAR-T细胞来验证这一发现。KG2032 CAR-T 细胞在体外细胞培养实验和体内小鼠模型中都显示出了强大的特异性抗 AML 作用。接受治疗的小鼠没有出现任何明显的毒性症状。此外经基因改造的脐带血衍生 CAR自然杀伤细胞（CAR-NK）也显示出类似的效果。& r) v& D8 f' h
总之，这些非常有前景的研究结果表明，KG2032 CAR-T细胞或CAR-NK细胞可能是 allo-HCT治疗后复发的AML患者的救命疗法。目前正在计划利用这两种细胞类型进行临床试验。（生物谷 Bioon.com）8 P5 S5 b0 P( Y/ f! y# F
参考资料：  ?  q5 C$ r5 @# n( y! q
Shunya Ikeda et al, CAR T or NK cells targeting mismatched HLA-DR molecules in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-00934-1.
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