Nature：血液中的“雷达”—— RARE-seq技术助力人类癌症早期检测

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液体早筛新突破！Nature：血液中的“雷达”—— RARE-seq技术助力人类癌症早期检测
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2.        RARE-seq
! M$ v1 E! j0 k  r, h3.        细胞外RNA& x/ ]) ?/ X, y: ?: _  }1 g
来源：生物谷原创 2025-04-28 14:26, K  X2 {7 a' y/ M
RARE-seq是一种针对细胞外RNA的检测方法，其核心在于通过随机引物和亲和捕获技术对血液中的细胞外RNA片段进行富集和分析。
  o, f: s3 }- A% h% n在医学研究的前沿阵地，癌症早期检测一直是科学家们全力攻克的关键难题。癌细胞在患者体内悄然滋生、聚集成瘤，却往往不会立即引发疼痛或显而易见的病症；很多患者直到数月甚至数年后才因身体的异常就医，而此时肿瘤可能已经扩散转移，治疗难度呈指数级上升。然而，在肿瘤形成的早期，人体并非毫无征兆，而是会发出一些微弱却至关重要的信号——细胞外游离RNA（cfRNA）。这些由死亡细胞释放或肿瘤异常转录产生的RNA片段在血液中漂浮，成为组织受损的早期迹象。) j5 R" M: S* N
近日，一篇发表于国际顶级期刊《Nature》的重磅研究报告，为癌症早期检测领域带来重大突破。来自斯坦福大学等机构的科学家们成功开发出一种名为RARE-seq（random priming and affinity capture of cfRNA fragments for enrichment analysis by sequencing）的先进血液检测技术，有望将癌症检测的时间大幅提前，为患者争取宝贵的治疗窗口。7 J( h' I* S" \: R1 V

* q2 ]+ q4 H8 f* @  a# xRARE-seq技术的核心优势在于其对肿瘤来源细胞外RNA（ctRNA）的超高灵敏度。实验数据显示，RARE-seq检测肿瘤来源cfRNA的灵敏度约为标准测序技术（RNA-seq）的50倍，检测下限可低至0.05%。在对437份血浆样本（涵盖不同癌症阶段、非恶性疾病及健康对照组）的分析中，RARE-seq展现了卓越的性能：其对非小细胞肺癌（NSCLC）的检测率随着癌症阶段进展而提升，在I期为30%、II期63%、III期67%，至IV期达到83%的灵敏度，同时保持95%的特异性。与传统ctDNA分析相比，RARE-seq在34%的病例中检测到ctDNA分析无法发现的癌症信号，展现出更强大的检测能力。7 x1 \3 E( X, |  A
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图：靶向健康cfRNA中不存在的转录物提高了肺癌检测的分析灵敏度! L; @6 o% C/ n. w* m" q# E
传统的cfRNA检测技术常受血小板RNA等背景信号干扰，导致灵敏度大打折扣。RARE-seq通过系统优化实验流程，全面评估血液采集、RNA提取和样本储存等预分析变量，减少变异性。在文库制备过程中，研究人员采用酶法去除污染DNA、改进cDNA合成和末端修复协议等创新手段提升效率。
: ~* ?1 V# K; a/ f4 E% X7 o此外，RARE-seq利用分子探针选择性富集4737个低丰度基因和50个管家基因的转录本，这些基因在健康血浆中通常低表达或缺失，更易反映组织特异性或疾病相关RNA。通过这些优化措施，RARE-seq得以精准识别肿瘤来源的cfRNA，实现检测灵敏度的飞跃式提升。) G+ I: C# j6 m3 i' h, k- K
RARE-seq的应用潜力远不止于癌症检测。研究人员发现，该技术还能检测mRNA疫苗的RNA，在接种后六周内仍可稳定检测到相关信号。此外，在近期吸烟者或活动性肺部疾病患者中，RARE-seq能够识别与COVID-19感染、肺损伤和机械通气相关的转录本，表明其在非癌症疾病诊断和监测中也大有可为。
; {5 W! T$ k8 `& X6 _( N  {在癌症治疗监测方面，RARE-seq同样表现出色。在接受EGFR靶向治疗的患者中，RARE-seq可检测到与组织学转化、MET扩增和药物耐药性相关的细胞外RNA表达特征。例如，在一名化疗后的患者中，小细胞转化的细胞外RNA标记物减少，直观反映了肿瘤状态的变化。这些研究结果表明，RARE-seq不仅能够精准检测肿瘤的存在，还能提供有关肿瘤生物学行为和治疗反应的详细信息，为个性化治疗提供有力支持。
' K* Z5 r' S& V研究者指出，RARE-seq的出现为液体活检技术的发展注入了强劲动力。作为一种非侵入性的检测方法，液体活检通过检测血液中的肿瘤标志物，实现癌症的早期检测、基因分型和疾病监测。与传统组织活检相比，液体活检具有无创、可重复性强等显著优势，尤其适用于肿瘤位置不明或需要手术活检才能进行检测的情况。  W) C" o% M8 ^0 |+ H; k) w: O
RARE-seq作为一种基于cfRNA的液体活检方法，不仅能检测肿瘤来源的RNA，还能提供更广泛的基因表达信息，为癌症的早期诊断和治疗提供了更全面的视角。然而，尽管RARE-seq在初步验证中展现出超越现有ctDNA检测方法的灵敏度，但在临床应用中仍需通过大规模临床试验验证其在早期癌症检测中的有效性和可靠性。此外，研究人员还需建立更广泛的cfRNA参考数据库，以更好地解读检测结果并提高诊断准确性。& q# V. d) U5 l) r1 `
综上RARE-seq的问世，无疑是癌症早期检测领域的一项革命性突破。其高灵敏度和精准度的检测能力，为液体活检技术的发展带来了新的希望。随着技术的不断进步和临床应用的深入推进，RARE-seq有望成为癌症早期检测的重要工具，为癌症患者的早期诊断和治疗提供强有力的支撑。未来，这一技术或许将彻底改变癌症检测的格局，让癌症不再成为绝症的代名词，而是可通过精准检测和个性化治疗有效控制的慢性疾病。（生物谷Bioon.com）! |+ P/ C3 K! `
参考文献：% r' X* m3 p2 o2 F
Nesselbush, M.C., Luca, B.A., Jeon, YJ. et al. An ultrasensitive method for detection of cell-free RNA. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08834-1
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