Nature：癌细胞的“糖衣炮弹”新战术——用脂肪作盾，竟靠“糖”走私！

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Nature：癌细胞的“糖衣炮弹”新战术——用脂肪作盾，竟靠“糖”走私！
0 r( V/ O: @- G6 B来源：生物探索 2025-06-14 15:30" U  A( O% d% I; T; {% d
该研究揭示了癌细胞一个前所未闻的生存策略：它们并非通过传统的“正门”被动接收脂质，而是主动伸出无数“粘性触手”，高效地“走私”血液中的脂蛋白，并从中获取维生素E，以此构建起一道坚不可摧的“防锈铁壁”。
% a6 y* s$ K/ \" j" |8 }在与癌症的漫长斗争中，我们逐渐认识到，癌细胞不仅是失控增殖的“疯子”，更是一个精于算计的“代谢大师”。为了满足其贪婪的生长需求，它会疯狂掠夺体内的各种营养物质，其中，脂质（lipids）是它最为青睐的“战略物资”之一。然而，囤积脂肪是一把双刃剑，它在提供能量和构建模块的同时，也让癌细胞面临着“油尽灯枯”的风险——一种名为“铁死亡（ferroptosis）”的细胞程序性死亡。那么，癌细胞是如何巧妙地利用脂质，既享受其利，又规避其害的呢？
( V  Y0 g2 K" `2 u4 C2 ?6月11日《Nature》发表了一项突破性研究，“Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis”（糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取保护肿瘤免于铁死亡）。这项研究揭示了癌细胞一个前所未闻的生存策略：它们并非通过传统的“正门”被动接收脂质，而是主动伸出无数“粘性触手”，高效地“走私”血液中的脂蛋白（lipoproteins），并从中获取一种关键的“抗氧化神药”——维生素E，以此构建起一道坚不可摧的“防锈铁壁”，抵御铁死亡的侵袭。这不仅刷新了我们对肿瘤代谢的认知，更可能为癌症治疗开辟一条全新的道路。
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深海险境与救生圈——铁死亡与脂蛋白的意外纠葛# y/ p' w3 c( A: Q$ P
要理解这项研究的精髓，我们必须先回顾一个概念——铁死亡（ferroptosis）。9 w( G/ i$ p! \* U( O: B
想象一下细胞内的脂质，就像一艘艘满载货物的轮船。正常情况下，它们平稳运行，为细胞生命活动提供保障。但当细胞内铁离子过多，或者抗氧化系统失灵时，这些脂质就会像暴露在潮湿空气中的铁器一样，发生剧烈的“生锈”反应——即脂质过氧化（lipid peroxidation）。这种“生锈”是致命的，它会破坏细胞膜的完整性，最终导致细胞崩溃死亡。这个过程，就是铁死亡。它是一种依赖铁离子的、非凋亡性的细胞死亡方式，被认为是清除异常细胞、抑制肿瘤生长的天然屏障。# k7 @5 S' h* _# x, i6 V( S2 M
然而，狡猾的癌细胞总有办法逃避死亡。研究人员首先提出了一个大胆的猜想：既然癌细胞如此热衷于从外界摄取脂质，那么这些通过血液循环运输的“外卖”脂质——脂蛋白（lipoproteins），是否扮演了某种特殊的保护角色？" t- ]7 W& O4 o  ^! c$ n
为了验证这一点，研究人员进行了一项巧妙的CRISPR基因编辑筛选。他们以HeLa宫颈癌细胞为模型，设计了两种培养环境：一种是“营养不良”的，即培养基中缺乏脂蛋白；另一种是“营养丰富”的，补充了生理浓度的脂蛋白。他们的目标是找出，在没有脂蛋白“救济”时，哪些基因对癌细胞的生存变得“性命攸关”。# P5 F$ d6 K* v# c/ C" y
一个名为GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的基因，在“脂蛋白断供”的条件下，其重要性急剧飙升。GPX4是细胞内抵抗铁死亡的“总司令”，它的核心任务就是修复“生锈”的脂质，防止灾难发生。当没有脂蛋白时，细胞对GPX4的依赖达到了顶峰，这强烈暗示：脂蛋白正在分担，甚至替代GPX4的工作，为癌细胞提供抗铁死亡的保护！
. B7 _) l% c3 j- s: ^为了证实这个发现，研究人员采取了更直接的手段。他们利用CRISPR技术敲除了包括B16黑色素瘤、HeLa宫颈癌、A-498和786-O肾癌在内的多种癌细胞中的GPX4基因。正如预期的那样，这些“卸甲”后的癌细胞无法存活。然而，奇迹发生了：当在培养基中加入低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）时，这些本该死去的癌细胞竟然“起死回生”，恢复了增殖能力。特别是在GPX4被敲除的HeLa细胞中，加入HDL使其增殖的对数倍增数从接近0恢复到近3，几乎完全达到了铁死亡抑制剂Fer-1的救援效果。值得注意的是，HDL的保护效果普遍优于LDL，而单纯的胆固醇（cholesterol）则毫无作用。
$ n, }# f. N; b& q3 Y0 I这一系列实验证明：血液中的脂蛋白，是癌细胞抵抗铁死亡的强大“救生圈”。这个发现如同一道闪电，划破了我们对肿瘤脂质代谢的传统认知，但同时也引出了一个更深层次的问题。8 q3 I; @1 v8 K: E3 w5 @- v( W
解构“救生圈”——脂蛋白的“超能力”藏在哪个锦囊里？' y# e# B2 v. @1 _" S' w6 a  z
脂蛋白并非单一分子，它是一个复杂的“包裹”，外壳是磷脂和蛋白质，内部则装载着各种脂质货物，如胆固醇、甘油三酯和多种脂溶性维生素。那么，真正发挥抗铁死亡作用的“灵丹妙药”，究竟是哪一种成分呢？
$ n! {8 v. n& o秘密在“货物”，不在“快递盒”
& x) N5 X  G$ W% z* g" e1 o: B首先，要排除“快递盒”本身的干扰。研究人员使用了一种巧妙的技术，将天然脂蛋白中的脂质核心“掏空”，再用一种不具备抗氧化活性的中性脂质——三硬脂酸甘油酯（tristearin）——进行填充，制造出“空壳”的重组脂蛋白（reconstituted lipoproteins）。当他们用这种重组脂蛋白去拯救GPX4缺陷的癌细胞时，发现其完全失去了保护能力。这个结果表明：保护作用的秘密不在于脂蛋白的结构本身，而在于它所携带的天然“货物”——那些非极性脂质（nonpolar lipids）。; b( S3 w" E- {
锁定嫌疑人：维生素E脱颖而出
- F! H: d+ f" g' x/ f% l接下来，研究人员开始排查这些“货物”。已知的脂蛋白乘客中，至少有五种具备抗铁死亡的潜力：维生素E（Vitamin E）、维生素K2（Vitamin K2）、辅酶Q10（CoQ10）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和7-脱氢胆固醇（7-DHC）。它们有的能像“清道夫”一样直接中和脂质过氧化自由基，有的则能加固细胞膜，使其不易“生锈”。
9 E: g4 F) f$ u1 g/ K) Q为了找出真正的“主角”，研究人员动用了高精度的非靶向脂质组学分析。他们比较了用LDL和HDL处理过的B16黑色素瘤细胞内的脂质成分变化。在数百种发生显著变化的脂质中，一个分子的名字格外耀眼——α-生育酚（α-tocopherol, α-toc）。α-生育酚是维生素E在人体内最主要、活性最强的形式。数据显示，与LDL处理的细胞相比，HDL处理的细胞中α-生育酚的含量出现了最显著的倍数增长，高出数倍。这一发现，将所有的线索都指向了这位“抗氧化明星”。
# {6 I" d( M; D* I体内验证：饮食中的维生素E决定肿瘤生长( ~$ h2 {- z6 v4 N, ^+ D
为了提供更坚实的因果证据，研究人员将目光从培养皿转向了活体小鼠模型。他们设计了一项营养学实验：将小鼠分为两组，一组喂食正常的、维生素E充足的饲料（每公斤含100国际单位），另一组则喂食维生素E严重缺乏的饲料（每公斤仅含7国际单位），而其他所有营养成分完全一致。
$ ?; e6 _! P4 P3 T2 L7 }  Z1 i在这样的饮食干预下，研究人员将Karpas299淋巴瘤、HeLa宫颈癌和B16黑色素瘤细胞分别植入小鼠体内，观察肿瘤的生长情况。结果令人振奋：四周后，与正常饮食组相比，喂食低维生素E饲料的小鼠，其肿瘤重量平均分别减少了约3倍、1.8倍和2.3倍。 更重要的是，这些小鼠血液中的α-生育酚水平确实显著降低，而循环脂蛋白总量并未改变。$ C4 \, V- c' J- g
这项体内实验强有力地证明，系统性的α-生育酚供应是驱动肿瘤生长的关键因素之一。癌细胞正是通过摄取富含α-生育酚的脂蛋白，才获得了抵抗铁死亡、肆意生长的能力。至此，脂蛋白“救生圈”的秘密成分被成功破解。然而，一个新的谜团又浮出水面：癌细胞究竟是如何如此高效地“捕获”这些满载维生素E的脂蛋白的呢？0 m( K2 r: i' N" W, ]) `
“第三类接触”——癌细胞如何“走私”脂蛋白？
! V9 }' f* y* P$ B  d3 C$ U$ C传统的生物学教科书告诉我们，细胞摄取脂蛋白主要通过细胞膜上的“正规通道”——脂蛋白受体，比如大名鼎鼎的低密度脂蛋白受体（LDLR）。但这项研究的发现，却指向了一条鲜为人知的“走私”路线。+ @# y' Z/ o- A$ L
研究人员再次运用了双重CRISPR筛选这一利器，这次他们选择了一种对脂蛋白摄取极为活跃的淋巴瘤细胞——Karpas299。这个设计的巧妙之处在于“双重”：其一是寻找“抗铁死亡”基因，在GPX4抑制剂存在的条件下，寻找那些一旦被敲除，就会让癌细胞变得不堪一击的基因。其二是寻找“脂蛋白搬运工”基因，用荧光染料标记LDL，让癌细胞吞噬，然后通过流式细胞术分选出吞噬能力最强和最弱的两群细胞，比较它们之间的基因差异。
' G0 s) O/ Z0 p+ x( R! |研究人员的推理是：如果一个基因在这两个筛选榜单上都名列前茅，那么它极有可能就是连接“脂蛋白摄取”和“抗铁死亡”这两个过程的关键枢纽。
  s; M9 w1 z- F9 {  `2 k$ {结果揭晓时，一个令人惊讶的模式出现了。两个榜单的共同“高分命中基因”，并非任何已知的脂蛋白受体，而是共同指向了一个此前在肿瘤脂质摄取领域被忽视的代谢通路——糖胺聚糖（Glycosaminoglycan, GAGs）生物合成通路。: Z( m+ R+ \; Y& R: q. S- S8 P3 g. I
糖胺聚糖（GAGs），听起来很陌生，但它其实是细胞表面的“常客”。它们是由重复的双糖单元构成的长链多糖，像无数根柔软而带有粘性的“触手”，附着在细胞膜的蛋白质上，形成蛋白聚糖（proteoglycans）。这些“触手”带有大量负电荷，在细胞通讯、黏附和信号传导中扮演着重要角色。7 S' Z; ~( _1 |) O  L; n) f; S' u" z
在这条通路中，一个名为UGDH的酶是“总开关”，它负责合成GAG链的基本构件之一——葡萄糖醛酸（GlcUA）。在筛选中，UGDH是两个榜单上得分最高的基因之一，这意味着它既是抵抗铁死亡的“要害”，也是摄取脂蛋白的“咽喉”。
$ v% I' V' I4 u4 e为了验证这个革命性的发现，研究人员系统地敲除了多种癌细胞（包括HeLa、A-498、Caki-2等）中的UGDH基因。结果与筛选预测的完全一致：首先，UGDH敲除的癌细胞对GPX4抑制剂变得异常敏感。其次，UGDH敲除显著降低了癌细胞对LDL和HDL的摄取能力，降幅普遍在2到3倍之间。最后，在小鼠体内，UGDH敲除的癌细胞所形成的肿瘤，其尺寸比对照组小了2至4倍，甚至在某些模型中完全无法成瘤。1 r8 Q; U2 O* M. y
更具说服力的是，当研究人员给植入了UGDH缺陷肿瘤的小鼠注射铁死亡抑制剂Liproxstatin-1时，这些本已“发育不良”的肿瘤竟然重新开始生长。这完美地形成了一个逻辑闭环：GAGs生物合成 → 脂蛋白摄取 → 抵抗铁死亡 → 肿瘤生长。  \) v$ ]1 N* \  H# H
这条由GAGs主导的“走私”路线的发现，彻底颠覆了以受体为中心的传统模型。它告诉我们，癌细胞并非仅仅被动地等待“快递上门”，而是主动编织了一张由“糖链”构成的巨网，来高效捕获血液中的脂质“补给船”。
2 n! V4 z# e9 t4 E1 \1 k$ l% J细胞表面的“粘性触手”——解密GAGs的工作现场
8 x. `9 h; L* L- Q8 X' t1 L+ tGAGs的合成工厂在细胞内部，但它的工作舞台却在细胞表面。那么，是否可以进一步证明，正是这些暴露在外的“粘性触手”，在直接执行“捕获”任务呢？
4 g) O/ z- t7 n2 t! e3 i' G8 o$ f为了直击现场，研究人员设计了一个极为直观的实验。他们不再从基因层面进行干预，而是直接对细胞表面进行“物理操作”。他们使用了两种特殊的生物“剪刀”：肝素酶（heparinase）专门剪切GAGs中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate, HS）链，以及软骨素酶（chondroitinase）专门剪切GAGs中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate, CS）链。. ~% @6 A! p& M& _
他们用这两种酶来“剃掉”活的癌细胞表面的GAG“触手”，然后观察脂蛋白的摄取情况。9 R( |% B. x, r8 \% \+ e
结果再一次令人信服。在786-O肾癌细胞中，单独“剃掉”HS或CS，就能分别将LDL的摄取量降低22%和14%。如果将HS和CS两种“触手”同时剃掉，LDL的摄取量则骤降了62%！对于HDL的摄取，这种效应同样存在，联合处理使其摄取量下降了43%。5 a! @9 s0 y# X) `0 l
这个实验如同在犯罪现场找到了决定性的指纹，证明：细胞表面的硫酸化GAGs是介导癌细胞高效摄取脂蛋白的关键物理结构。 它们利用自身的负电荷，像静电吸盘一样，与脂蛋白表面的正电荷区域相互作用，从而将这些“营养包裹”捕获并拉近到细胞膜，促进后续的内吞。& F/ P; u' d: @! e; Q- A4 j
研究人员还进一步证实，这种“剃毛”处理，只有在有脂蛋白存在的条件下，才会让癌细胞的脂质过氧化水平升高。这再次将GAGs的物理捕获功能与脂蛋白的抗氧化保护功能紧密地联系在了一起。! C  ], w% l- \: I+ \. L
从实验室到临床——肾癌中的“脂肪”与“糖衣”( N! d- B( ~$ V* n
所有基础研究的最终目标，都是为了解决临床问题。这项研究的发现，是否在真实的人类癌症中具有意义呢？研究人员将目光投向了一种特殊的癌症——透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）。0 i; U3 |- i! }
之所以选择ccRCC，是因为它是一种著名的“富含脂肪”的癌症，其细胞在显微镜下因充满脂滴而显得“透明”。这使得它成为检验“GAG-脂蛋白-铁死亡”这一新理论的完美天然模型。3 ^5 V. k) c/ M5 V# f; A
研究人员收集了20位ccRCC患者的肿瘤组织及其配deut癌旁正常肾组织样本，进行了一场全面的分析。
( i; i/ c& S5 d/ |% }肿瘤中的“人赃俱获”0 u2 k3 M* B6 M
分析结果显示，在20对样本中，有17例肿瘤的α-生育酚水平比癌旁正常组织高出2倍以上，中位数增幅更是达到了惊人的10.9倍！ 这直接说明，ccRCC肿瘤正在疯狂地从血液中“囤积”富含维生素E的脂蛋白。与此同时，这些肿瘤组织中的硫酸软骨素（CS）水平也显著高于正常组织。通过RNA测序，研究人员发现，与正常肾组织相比，ccRCC肿瘤中大量负责合成蛋白聚糖的基因被显著上调。, M) j  X7 m' x- [4 Q% ~8 }
“糖衣”越厚，预后越差
, s, s, N1 ?0 b: _: G更关键的是，研究人员利用大型癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行分析，发现那些“蛋白聚糖”基因表达得分高的ccRCC患者，其生存预后明显更差。
& z& Z5 ]; T+ V  f; S这些来自人类患者样本的数据，将实验室中的发现与临床现实紧密地联系在一起：ccRCC肿瘤通过上调GAGs的生物合成，为自己穿上了一层厚厚的“糖衣”，这层“糖衣”帮助它们高效捕获脂蛋白，获取维生素E，从而抵抗铁死亡，最终导致更强的侵袭性和更差的患者预后。
; f5 D- z: a2 K* Z. {: ~: U# Q. o在“替身”模型中的终极验证
, |3 y! q- x5 l. N  {  Y' L为了进行功能上的最终验证，研究人员使用了患者来源的异种移植（PDX）模型。这种模型是将患者的新鲜肿瘤组织直接植入免疫缺陷小鼠体内，能最大程度地模拟肿瘤在人体内的真实生物学行为。当研究人员通过CRISPR技术在PDX细胞中敲除GAG合成的关键酶UGDH后，再将这些细胞植入小鼠肾脏。结果，这些被剥夺了“糖衣”合成能力的PDX肿瘤细胞，完全无法在小鼠体内生长，而对照组则能形成硕大的肿瘤。
- M( S& U4 j& l) `4 h+ B这个实验，为“GAGs是肿瘤生长所必需”这一结论，提供了迄今为止最强有力的体内证据。( H* y- \( [# c3 V4 z/ p% U
揭开癌细胞的“糖衣”，直击其“油腻”的软肋5 Z3 t  P, Z* L* c" o4 u; V
这项发表于《自然》的重磅研究，如同一部精彩的科学侦探故事，带领我们层层深入，揭示了癌细胞一个复杂而巧妙的生存法则。
+ e8 N) |1 ^; x/ a它告诉我们，脂蛋白是癌细胞抵抗铁死亡的“外援盾牌”，其核心武器是其中携带的α-生育酚（维生素E）。! H1 B1 {/ M0 g
它告诉我们，癌细胞捕获这面盾牌，并非主要依靠传统的“受体”通道，而是开辟了一条由细胞表面糖胺聚糖（GAGs）主导的高效“走私”路线。$ B; g' y2 o; v3 s  u8 s
它告诉我们，这条“GAG-脂蛋白-铁死亡”轴心，在真实的ccRCC等肿瘤中普遍存在，并且与患者的不良预后密切相关。7 J1 n2 _6 l9 ^) A8 L
这一系列发现的意义是深远的。它不仅为我们理解肿瘤如何适应氧化应激环境提供了全新的视角，更重要的是，它指明了一个极具潜力的治疗新靶点。, ^/ s' K, ~) t7 ]$ A2 I
直接限制患者的维生素E摄入或阻断GPX4功能，既不现实也可能带来巨大毒副作用。但现在，我们有了一个新的选择：我们是否可以开发药物，去特异性地抑制肿瘤细胞GAGs的生物合成，或者破坏其表面的GAGs结构呢？ 这就如同拆毁了癌细胞赖以“走私”脂肪的“码头”，让其无法获得抗氧化的“军火”，从而暴露在铁死亡的威胁之下。这样的策略，有望将癌细胞的“生存优势”转变为“致命弱点”，为癌症治疗带来新的曙光。. F% E9 y1 u' `8 [- L* i1 v
科学的魅力，就在于不断地揭示未知，挑战已知。这项研究正是这样一座里程碑，它让我们再次感叹于癌细胞的狡猾与复杂，也让我们在征服癌症的道路上，看到了更加清晰和充满希望的前方。
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