熄灭中枢神经的“燎原之火”——CAR-T疗法为进展性多发性硬化带来新曙光

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Cell：“细胞风暴”过境，熄灭中枢神经的“燎原之火”——CAR-T疗法为进展性多发性硬化带来新曙光% R* e8 f2 r( P/ r% D) b
来源：生物探索 2025-10-22 09:10
: x- i7 \6 G4 w% L. n: h研究团队，巧妙地将原本用于对抗血液肿瘤的“细胞武器”，CAR-T细胞疗法，用于五名深陷困境的PMS患者身上。结果不仅令人振奋，更可能从根本上改变我们对神经免疫疾病治疗的认知。9 P  ~8 ^4 z! r& c5 A, v6 Z. _& z
在大脑与脊髓的精密世界里，一场旷日持久的“内战”正在无声地进行。这场战争被称为多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)，它让本应保卫我们身体的免疫细胞调转枪口，攻击中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)的保护层，髓鞘(myelin sheath)。对于许多患者而言，这场战争最残酷的阶段是进展性多发性硬化(Progressive Multiple Sclerosis, PMS)，此时，神经功能的丧失不再是“打了就跑”的复发缓解，而是一场缓慢、持续且无法逆转的败退。患者的行动能力、感知能力乃至认知功能，都如同被慢火炙烤般，一点点被侵蚀，而现有的治疗手段对此往往束手无策。7 E; o5 H3 {/ |$ p) e
然而，黑暗中似乎透出了一线黎明的光。10月15日，发表在《Cell》上的研究 “Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis” ，为这个充满挑战的领域带来了全新的希望。研究团队，巧妙地将原本用于对抗血液肿瘤的“细胞武器”，CAR-T细胞疗法，用于五名深陷困境的PMS患者身上。结果不仅令人振奋，更可能从根本上改变我们对神经免疫疾病治疗的认知。
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失控的哨兵：为何B细胞成为多发性硬化的“纵火犯”？
1 p* U6 _/ ]8 t4 Y* v3 }2 v" @, j要理解这项新疗法的巧妙之处，我们需要先回到犯罪现场：被免疫系统围攻的中枢神经系统。在多发性硬化的病理画卷中，T细胞曾一度被认为是唯一的“主犯”。但越来越多的证据表明，另一类免疫细胞——B细胞(B cells)及其终极形态浆细胞(plasma cells)，在其中扮演了同样关键，甚至更为隐蔽和顽固的“纵火犯”角色。
/ c  V; P$ Y( S  t- ?  B/ C- p0 g正常的B细胞是免疫系统的“情报官”和“军火商”，它们识别外来入侵者并产生抗体。但在MS患者体内，一部分B细胞发生了“叛变”。它们穿过血脑屏障(blood-brain barrier)这一天然的物理防线，潜入大脑和脊髓的深处。在这里，它们不仅自身会释放大量促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokines)，如同在干燥的草原上不断丢下火星，还会分化为寿命更长的浆细胞。
; t; s9 r, X; K: V3 ^3 T这些浆细胞堪称“战争机器”，它们在中枢神经系统内建立起“兵工厂”，持续不断地生产针对自身神经组织的“精确制导导弹”，自身抗体(autoantibodies)。这些抗体的存在，以脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中检测到的寡克隆区带(Oligoclonal Bands, OCBs)为典型特征，是MS诊断的重要依据，也象征着CNS内部永不停歇的免疫战火。更糟糕的是，这些浆细胞还通过与其他免疫细胞（特别是小胶质细胞）的“窃窃私语”，共同编织了一张复杂的炎症网络，持续破坏着神经元的结构与功能。' a( u& n/ V- k; A0 s
传统的B细胞靶向疗法，例如靶向CD20分子的单克隆抗体，虽然在复发缓解型MS中取得了一定的成功，但对于PMS却显得力不从心。原因有二：其一，这些大分子抗体药物很难有效穿透血脑屏障，无法触及藏匿在CNS中的“主犯”；其二，也是最关键的一点，成熟的浆细胞表面几乎不表达CD20分子，使得这些药物如同面对隐身的敌人，无的放矢。因此，如何精准、高效地清除CNS内的致病性浆细胞，成为了治疗PMS亟待突破的核心难题。$ b1 ]/ h0 d4 P, J! t! t
淬炼“活体药物”：一把靶向BCMA的“生物导弹”
- x) a7 y" O- Q% s$ H面对这一困局，研究人员将目光投向了嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T)疗法。这并非传统意义上的“药物”，而是一种经过基因工程改造的“活体药物”。首先，从患者血液中分离出T细胞，这些T细胞是免疫系统中的“步兵”；然后，在体外利用基因工程技术，为它们装上一个名为“CAR”的特殊导航和攻击系统。这个系统包含一个能识别特定靶点的“雷达”（抗体片段）和一个激活T细胞杀伤功能的“点火开关”。经过扩增后，这些被武装到牙齿的“超级士兵”被输回患者体内，开启一场精准的、自我持续的“剿灭任务”。
4 o. c, r4 d  V1 w; }( M4 U成功的关键在于选择正确的靶点。既然CD20不行，那么什么分子才是这些致病浆细胞的“阿喀琉斯之踵”呢？答案是B细胞成熟抗原(B-cell Maturation Antigen, BCMA)。BCMA在B细胞分化晚期，尤其是在浆细胞表面，会进行高度表达。它就像是浆细胞军工厂大门上的一块醒目标牌。靶向BCMA，就意味着CAR-T细胞可以精准地锁定并摧毁这些深藏的“敌人”，而对其他组织的影响则相对较小。$ R/ O( `: I/ w5 w5 W2 |' v
这项研究招募了五名病情严重且对多种前期治疗无效的PMS患者，其中一名为原发进展型(PPMS)，四名为继发进展型(SPMS)。他们的平均病程已久，残疾程度严重，扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS)的平均分高达6.2分，意味着他们中的大多数人需要助行设备才能行走。对于他们而言，这不仅是一次试验，更是一次勇敢的赌注。研究人员为他们制备了靶向BCMA的自体CAR-T细胞，在经过清淋预处理（暂时清除体内部分淋巴细胞，为CAR-T细胞的扩增腾出空间）后，将这些“细胞导弹”注入了患者体内。" u* s: e) \- w4 V' ]- t) B& m6 ^) T3 s
跨越屏障的远征：CAR-T细胞在中枢神经系统的“作战日志”
8 r8 X6 Y8 U7 P“细胞导弹”发射后，它们的行踪和作战效率成为了研究人员关注的焦点。通过精密的检测技术，一幅详尽的CAR-T细胞“作战日志”被描绘出来。* T( u4 _7 z! j0 \
输注后，CAR-T细胞在患者的血液中迅速扩增，其数量大约在第10天达到峰值。这表明“超级士兵”们已经成功集结并形成了战斗力。更为关键的是，研究人员不仅在血液和骨髓中检测到了它们的身影，还在脑脊液中发现了它们！这意味着，这些经过改造的T细胞成功地穿越了令无数药物望而却步的血脑屏障，抵达了战争的最前线。& E: N6 v2 m5 }# c3 l
有趣的是，CAR-T细胞在中枢神经系统这个独特的“战场”中表现出了与外周血中截然不同的行为模式。单细胞测序分析揭示，相比于血液和骨髓，脑脊液中的CAR-T细胞增殖速度较慢，但它们的扩增持续时间更长，表现出更强的持久性。它们似乎没有很快陷入“耗竭”(exhaustion)状态，这是一种T细胞在长期战斗后功能衰竭的状态。此外，在清除目标细胞的“消失期”，脑脊液中依然顽强存留的是一群CD4+辅助记忆T细胞。( a6 W' A0 w* Y# O/ H
这引出了一个耐人寻味的问题：是什么让中枢神经系统成为了CAR-T细胞更理想的“驻扎地”？是CNS内部持续存在的抗原刺激（即BCMA阳性的浆细胞）为它们提供了源源不断的“燃料”？还是独特的细胞因子环境让它们保持了更年轻、更有活力的状态？这些问题的答案，将为未来优化CAR-T疗法在神经系统疾病中的应用提供宝贵的线索。
, B8 {( P9 D- d) a6 b在安全性方面，这次远征也交出了一份令人满意的答卷。所有五名患者中，四名出现了1级（最轻微级别）的细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)，表现为短暂的发热，且均可控、可恢复。没有观察到更高级别的CRS或严重的神经毒性事件。这初步证明，对于PMS患者，BCMA CAR-T疗法具有良好的安全性。. C3 `4 h& u. v/ o) ?9 r6 |6 z
釜底抽薪：一场针对浆细胞的“精准清除”行动
# Z+ _( {$ t+ ?( R; hCAR-T细胞抵达战场后，是否准确地命中了目标？答案是肯定的，而且效果堪称“釜底抽薪”。
) M% b8 M' v# o( M; \% I' f通过高精度的流式细胞术和单细胞转录组测序，研究人员发现，在CAR-T细胞输注后的三个月内，患者血液、骨髓和脑脊液中的B细胞谱系，特别是浆母细胞(plasmablasts)和浆细胞，被显著清除。这表明，无论是在“大本营”（骨髓）还是“前线碉堡”（CNS），致病的浆细胞都被一一拔除。+ {. n/ O$ \& x( T6 g2 R
更有力的证据来自于对B细胞受体(BCR)的深入分析。研究显示，在治疗前，PMS患者脑脊液中浆细胞的抗体基因（特别是CDR3区域）经历了极高频率的突变，且替换性突变与沉默突变的比例(R/S ratio)远高于正常水平。这如同士兵的武器上布满了战斗的刻痕，强烈暗示这些浆细胞正在CNS内部经历着持续的抗原选择压力，它们是“现役”的、积极参与疾病进程的“战斗部队”。5 _- I5 J" M6 T1 v- E
而在CAR-T治疗清除了这些“老兵”之后，随着时间的推移，患者体内重新生成的B细胞谱系，其基因突变频率和R/S比值都恢复到了一个更低的、接近正常的状态。这不仅仅是一次简单的“清除”，更像是一次对B细胞免疫系统的“格式化”与“重启”，为建立新的、更健康的免疫平衡创造了可能。2 d; J% y# f/ [  l
与此同时，那些标志着CNS内部免疫战火的“硝烟”也随之散去。患者脑脊液中的κ游离轻链(kappa-free light chains, KFLC)水平持续下降，寡克隆区带(OCBs)也出现了部分消退。这些生化指标的改善，为CAR-T疗法在CNS内部的有效性提供了坚实的证据。; G& u! Q4 k9 u" C
拨云见日：当免疫风暴平息，神经功能迎来转机) i% P) i4 R  T: V; c- y
分子和细胞层面的胜利，最终能否转化为患者实实在在的获益？9 C1 n  }# j5 I( I+ q: F
所有五名患者的神经功能都出现了有意义的改善。他们的扩展残疾状态量表(EDSS)评分，在治疗后三个月，平均分从基线时的6.2分降至5.5分。这意味着他们的残疾程度得到了切实的减轻。例如，一位原本需要双侧辅助才能行走的患者，在治疗后可能只需要单侧辅助。
- E' F$ U2 G+ f% ~% j, D4 L同时，反映神经轴突损伤的生物标志物，脑脊液中的神经丝轻链(Neurofilament light-chain, NfL)水平，在四名患者中出现了显著下降。NfL如同神经元“哭泣”时流下的“眼泪”，其水平的降低，预示着神经损伤的进程正在被有效遏制。此外，患者在精细运动（九孔柱测试, Nine-Hole Peg Test）和行走能力（计时25英尺行走, Timed 25-Foot Walk）方面的表现也得到了显著提升。4 A5 C! U# ]* g
这些临床改善的背后，是中枢神经系统微环境翻天覆地的变化。研究人员通过分析治疗前患者脑脊液中的免疫细胞互作网络，发现B淋巴细胞与小胶质细胞(microglia)之间存在着最强烈的“互动”。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在PMS中，它们被持续激活，变成促炎的“破坏者”。B细胞正是激活它们的关键“说客”。
0 _, h1 M" Q" p而在CAR-T疗法清除了B细胞之后，这个致病的“B细胞-小胶质细胞”对话轴被彻底切断。脑脊液中各类促炎细胞因子的水平大幅下降，免疫细胞间的炎症信号网络也显著减弱。更直观的证据来自正电子发射断层扫描(PET)成像。通过使用一种能追踪活化小胶质细胞的示踪剂，研究人员清晰地看到，在治疗后，患者脑部病灶区域的小胶质细胞活化水平显著降低。这幅影像，生动地展示了“燎原之火”是如何被逐渐熄灭的。
: V4 p' ?7 h" y( T  c- E. N4 e站在细胞治疗新时代的门槛上
+ i3 \  p$ t; O3 e, i这项在《细胞》上发表的研究，无疑是神经免疫学领域的一座里程碑。它首次证实了靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，能够安全且有效地穿越血脑屏障，深度清除中枢神经系统中的致病性浆细胞，从而平息长期的神经炎症，并最终转化为进展性多发性硬化患者明确的临床获益。这为那些被认为“无药可医”的患者群体，点亮了一盏前所未有的希望之灯。
, A, V4 c" |1 Y5 v然而，作为严谨的观察者，我们必须认识到，这只是一个开始。这项研究的样本量很小，随访时间也相对有限。一系列关键问题仍悬而未决，等待着我们去探索和回答：
3 \) A8 A' s4 e- Z! u$ J; l这种治疗带来的缓解能持续多久？当B细胞最终重新恢复时，它们是否还会“重蹈覆辙”，再次发起攻击？长期的浆细胞清除是否会带来未知的风险，例如对正常体液免疫功能的影响？这种疗法的成本高昂且过程复杂，如何让更多患者受益？
8 y. g" C% [7 _- }/ V6 v* U尽管存在这些问题，但这项研究的意义已经超越了其本身。它提供了一个强有力的概念验证(proof-of-concept)，证明通过精准地靶向并清除CNS内的关键致病细胞，我们有可能从根本上阻断甚至逆转神经退行性疾病的进程。这是一种从“控制症状”到“重置病因”的思维转变。
) V3 T1 }/ B, g未来，我们或许可以期待，经过进一步的优化和更大规模的临床验证，这种“活体药物”不仅能为多发性硬化，还能为其他由B细胞驱动的、同样棘手的自身免疫性神经系统疾病，如视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)等，开辟一片全新的治疗天地。# T2 o' V6 M8 o6 A0 D, G* {- ?
我们正站在这样一个新时代的门槛上，见证着细胞治疗的力量，开始触及人类最复杂的系统——中枢神经系统。前路漫漫，但曙光已现。
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