Nature子刊：中山大学尹胜团队发现天然产物小分子，可用于肺癌治疗

yinfuhua

Nature子刊：中山大学尹胜团队发现天然产物小分子，可用于肺癌治疗
' Y! i* V: M% A" T* V2 C来源：网络 2025-10-23 10:06
( A& ?( A: o5 ~: [" v2 n/ t/ Y& I该研究从大戟科植物的内生真菌中分离并通过化学修饰获得一个在体内外具有强效诱导非小细胞肺癌（NSCLC）细胞自噬性死亡的小分子——DAA，并进一步揭示了其直接作用靶点——LIC1。5 ]; e( W' t3 e3 i2 K! k8 w
肺癌是全世界发病率最高的癌症，也是全世界癌症死亡的最主要原因，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）于 2024 年发布的最新评估数据显示，肺癌每年新增 248 万例，导致 180 万人死亡。' r9 P% y4 p6 }: g" S0 E. @
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 85％ 以上，是肺癌致死的主要原因。近年来，靶向治疗和免疫疗法取得了长足发展，但大部分晚期非小细胞肺癌患者会产生耐药性。因此，发现具有新机制的治疗药物具有重要意义。& G1 s+ o5 I: k; D
2025 年 10 月 16 日，中山大学尹胜教授团队（黄家洛、吴雷名为论文第一作者）在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上发表了题为：A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy 的研究论文。* \, x$ P- S6 A. B" W
该研究从大戟科植物的内生真菌中分离并通过化学修饰获得一个在体内外具有强效诱导非小细胞肺癌（NSCLC）细胞自噬性死亡的小分子——DAA，并进一步揭示了其直接作用靶点——LIC1。这项研究将 LIC1 定义为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个新的治疗靶点，突显了 DAA 作为一种自噬诱导剂治疗非小细胞肺癌的潜力。6 j! Z- u" j& g  q
2 p+ \: C! @5 n
在特定生物环境中诱导细胞自噬的小分子，能够提供极有价值的化学探针和潜在的抗癌疗法。
1 J' k2 W: w" a* L- y0 b4 }2 n在这项最新研究中，研究团队对 53 种大戟科植物的内生真菌的代谢产物进行活性筛选，从中发现了一系列具有抗非小细胞肺癌活性的四氢蒽醌类小分子化合物，其中，化合物 DAA（3,4-diisobutyryl derivative of auxarthrol A）活性最强。
, q$ Q8 P# X$ ]* A; n& \DAA 在非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤中展现出显著的抗肿瘤功效，并使肿瘤对于抗 PD-1 免疫疗法更敏感，且对正常肺成纤维细胞毒性较小。" o" z$ L0 t5 E; `( d- W5 N
通过光亲和标记法，研究团队确定了 LIC1 是 DAA 的直接作用靶点。研究团队进一步发现，LIC1 在非小细胞肺癌肿瘤中过表达，并且与不良预后相关。
8 {- i% P8 J; N& j% ?. D从机制上来说，DAA 对 LIC1 的靶向作用显著破坏了 LIC1 与应激感应效应器 RuvBL1 之间的相互作用，这反过来又增强了下游由 GCN2-eIF2α-ATF4 信号轴介导的综合应激反应（ISR），最终促进自噬性细胞死亡。
; r" d. {5 c6 v5 K9 ?: `0 b
4 {+ f% X( L) k9 n- z2 n总的来说，这项研究将 LIC1 定义为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个新的治疗靶点，并突显了 DAA 作为治疗该疾病的有前景的自噬诱导剂的潜力。/ l5 j# K- @3 {7 B$ ~5 Q1 C
; Z9 a6 F- V3 [1 }4 J: O$ X