Science：我国科学家揭示人类跳跃基因LINE-1靶向结构化DNA来重塑基因组

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Science：我国科学家揭示人类跳跃基因LINE-1靶向结构化DNA来重塑基因组
' F  ~/ K: K  m来源：生物谷原创 2025-10-27 15:43( T: x' l' K2 v1 a2 k8 |
研究人员建立了首个高效的ORF2p体外DNA切割系统，证明其作为一种结构依赖性的内切核酸酶发挥作用。
# D4 d+ Z" b. E1 E  n3 c" h长散布核元件-1（Long interspersed nuclear element-1, LINE-1, L1）是人类基因组中唯一活跃的、能够自我复制的遗传元件，约占基因组的17%。它通常被称为"跳跃基因"或"逆转录转座子"，因为它能够从一个基因组位置"逆转录转座"（移动）到另一个位置。
3 V5 E: K/ o5 _  p- Y中国科学院生物物理研究所的研究人员现已揭示了L1逆转录转座并整合进基因组DNA的分子机制。他们的研究于10月9日发表在《科学》杂志上。
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5 y8 B' u, ^9 J* f7 k7 {' gL1是人类基因组中唯一自主活跃的逆转录转座子，并且是大多数其他逆转录转座子移动的主要载体。其逆转录转座过程由逆转录酶ORF2p通过一种称为"靶向引发逆转录"的机制介导。在此之前，ORF2p如何识别DNA靶标并介导整合的机制一直不清楚。
; _" O# z8 U- |: U7 ]在徐瑞明教授、朱冰教授和薛愿超教授的领导下，研究人员纯化了一个具有活性的ORF2p-内源核酸复合物，并利用单颗粒冷冻电子显微镜解析了其高分辨率三维结构。结构分析显示，ORF2p通过强烈的表面静电相互作用与基因组DNA结合。分析还表明，cDNA（互补DNA）的合成发生在逆转录酶活性中心，这是通过对多个氨基酸残基进行变构调节实现的。& N  r. w" z6 {
重要的是，研究人员建立了首个高效的ORF2p体外DNA切割系统，证明其作为一种结构依赖性的内切核酸酶发挥作用。他们发现ORF2p对特定的叉状DNA底物（尤其是DNA复制过程中滞后链特征的瓣状结构）表现出高催化活性。0 G9 x  n8 X' j8 I
内切核酸酶结构域的构象变化使得能够逐步切割双链DNA。这一发现为L1整合与细胞复制周期之间的耦合提供了分子基础。7 o4 ^/ H2 X2 a3 b* m5 D
与来自细菌和昆虫的同源蛋白进行的跨物种结构比较揭示了逆转录转座酶进化中的保守和分化特征：虽然逆转录活性高度保守，但DNA识别和切割机制发生了显著的分化。/ L0 D% h9 r. m0 F/ V2 r
这项研究阐明了ORF2p的核酸结合模式，以及在其L1逆转录转座过程中，DNA结构介导的、控制其位点特异性切割的机制。ORF2p主要通过静电力与DNA骨架相互作用，而非序列特异性识别，这凸显了其独特的生理作用。+ U$ L9 X; }+ N( [/ S" p4 c* `$ j
这项工作从根本上推进了我们对L1逆转录转座机制的理解，并为开发靶向逆转录转座子调控的疗法提供了新的理论框架。（生物谷Bioon.com）
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Wenxing Jin et al, Mechanism of DNA targeting by human LINE-1, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu3433.
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https://phys.org/news/2025-10-human-gene-dna-reshape-genome.html7 F  d3 n: \' Q/ G8 g

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