Metabolism：NSD2经H4K20me3-TFEB通路抑制自噬的机制

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“脂肪肝”调控找到新靶点！Metabolism：NSD2经H4K20me3-TFEB通路抑制自噬的机制
( ^8 p1 B( d; w" b- T$ B' \. M: @来源：生物谷原创 2025-10-29 14:04
/ R" V& c3 t8 p$ S" Y组蛋白甲基转移酶NSD2通过促进组蛋白H4K20三甲基化抑制TFEB转录，损害肝脏自噬溶酶体途径加速代谢相关脂肪性肝病进展，靶向NSD2为该疾病提供潜在治疗策略。, G  N' c8 t0 x8 ]  R) t; L& L
奶茶续命、外卖常伴的生活里，脂肪肝早已不是肥胖人群的专利——现在它有了更精准的名字“代谢相关脂肪性肝病（MASLD）”，正悄悄影响着全球近三分之一的人，严重时还会一步步发展成肝硬化、甚至肝癌。可尴尬的是，目前临床能依赖的治疗手段特别有限，仅有一种药物获批用于相关亚型，找到新的致病关键和治疗突破口成了医学界的迫切需求。
% |5 p: V5 V0 {0 Y# H6 ]好在近日，发表在Metabolism上的研究NSD2 exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression by suppressing TFEB-mediated autophagy-lysosomal pathway不仅揪出了调控MASLD的“epigenetic黑手”——组蛋白甲基转移酶NSD2，还为后续治疗指明了清晰方向。
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研究团队先从临床样本入手，对比了MASLD患者和健康人的肝脏组织，结果发现患者肝脏里的NSD2不管是mRNA还是蛋白水平都明显偏高。更关键的是，NSD2的升高不是毫无规律——它和患者血清里的甘油三酯、低密度脂蛋白以及转氨酶水平都呈正相关，连医生用来评估肝脏病变严重程度的SAF评分，也和NSD2水平紧紧挂钩。为了进一步验证，团队又用高脂饮食喂出了小鼠MASLD模型，发现小鼠肝脏里的NSD2以及它介导的组蛋白H4K20三甲基化（H4K20me3）也跟着升高，而且NSD2的上升时间还早于肝脏出现明显病变，这说明它可能在疾病刚萌芽时就开始添乱了。
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3 ^& u# e: P2 {( Y; j# c$ g图1. 代谢相关脂肪性肝病患者和小鼠模型中肝脏NSD2表达上调
- B4 e6 c7 V- B2 g" \光看相关性不够，研究团队还专门造了一批特殊小鼠——只在肝细胞里敲除了NSD2。结果很直观：这些敲除了NSD2的小鼠，就算吃高脂饮食，肝脏里的脂肪堆积也明显减轻，SAF评分降了下来，肝脏里的甘油三酯和总胆固醇含量也少了很多。更惊喜的是，小鼠的葡萄糖耐受能力和胰岛素敏感性也变好了，血清里的脂质和转氨酶水平也跟着下降，相当于肝脏的代谢负担轻了不少。可一旦用慢病毒把NSD2重新装回这些小鼠的肝脏，之前的保护效果就全没了，这下彻底实锤NSD2就是促进MASLD进展的关键角色。
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图2. 肝细胞特异性NSD2缺失可抵抗高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性( R: d- p6 C" |3 Z
那NSD2到底是怎么让肝脏堆油的？研究团队排查了脂质合成、分解、摄取这些常见路径，发现NSD2压根没走这些常规路线，反而盯上了细胞里负责大扫除的自噬过程——这个过程能及时清理掉多余的脂质和受损的细胞器，对肝脏维持正常代谢特别重要。在敲除NSD2的小鼠肝脏里，自噬相关的标志物LC3-II变多、p62变少，说明自噬流更通畅了；用电镜观察还能看到，自噬体和溶酶体的数量明显增加，连专门消化脂质的脂噬、清理坏线粒体的线粒体自噬都更活跃了。反过来，如果在肝细胞里多装些NSD2，自噬流就会被抑制，棕榈酸诱导的脂质堆积也会更严重；要是用氯喹这种能阻断自噬的药物，敲除NSD2带来的降脂效果就会消失，这说明自噬就是NSD2调控肝脏脂肪堆积的核心通路。* p5 i: @1 p7 {

: C; r  j. [9 C& D  U( {图3. NSD2通过抑制自噬加剧脂质积累
* ]* }4 S6 j1 |8 z3 N. [再往分子层面深挖，研究团队发现NSD2是靠epigenetic手段发挥作用的——它会抑制一个叫TFEB的转录因子。通过CUT&Tag和染色质免疫沉淀实验验证，NSD2介导的H4K20me3会直接黏在TFEB的启动子区域，就像给TFEB的转录过程加了刹车，让它没法正常工作。而TFEB可是溶酶体生成的总指挥，一旦它被抑制，溶酶体生成就会减少，自噬流自然就不通畅了。反过来，敲除NSD2后，TFEB的表达会升高，它下游的靶基因（比如负责溶酶体功能的LAMP1、ATP6V1A）也会跟着活跃，溶酶体生成变多，自噬流也就顺了。更关键的是，要是把TFEB沉默掉，敲除NSD2带来的自噬改善和降脂效果就全没了，这说明TFEB就是NSD2调控自噬的关键下游抓手。
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; Z' f9 u+ Z- f; r" c- Z图4. NSD2在H4K20位点的组蛋白甲基转移酶活性介导TFEB的下调
& U( g' r% V0 K5 ^' L; N* F为了看看这个发现能不能真正用到人身上，研究团队还做了临床转化实验——用NSD2抑制剂NSC663284处理了棕榈酸诱导的人肝类器官。结果很让人振奋：抑制剂不仅让类器官里的脂肪堆积明显减少，还能提升TFEB的表达水平，让被打乱的自噬流重新恢复通畅，这就直接验证了靶向NSD2在人类肝脏组织中的治疗潜力。# L( |9 @9 M5 v4 q

, i1 Z0 m# V; N( y+ }图5. NSD2驱动的肝脏脂肪变性依赖于对TFEB的抑制，且抑制NSD2可减轻人肝类器官的脂肪变性4 E; K# i/ Q: G  C
综合来看，本研究第一次清晰地把NSD2-H4K20me3-TFEB-自噬溶酶体这条通路和MASLD的进展联系起来，不仅明确了NSD2是这个疾病的关键epigenetic调控因子，还把它变成了极具潜力的治疗靶点。对普通人来说，这不仅是揭开了脂肪肝背后的新机制，更意味着未来可能有新的治疗方案——说不定再过不久，针对NSD2的特异性抑制剂就能成为对抗MASLD的“新武器”，帮更多人守住肝脏健康，不用再为“吃进去的油”给肝脏带来的负担而焦虑。（生物谷Bioon.com）
4 E6 a! _$ P4 K) m) L) O8 s参考文献：
5 [+ x0 h1 B( H8 V3 uQiao Y, Zhang Y, Sun C, et al. NSD2 exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression by suppressing TFEB-mediated autophagy-lysosomal pathway. Metabolism. Published online October 10, 2025. doi:10.1016/j.metabol.2025.156416
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