新研究揭示MTAP缺乏赋予癌细胞对细胞质核酸感应和STING激动剂的抵抗性

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Science：新研究揭示MTAP缺乏赋予癌细胞对细胞质核酸感应和STING激动剂的抵抗性0 k/ Y  [0 i7 ^5 r# g: j8 y% Y- \4 Y
来源：生物谷原创 2025-10-31 14:11
, u7 t& `' l7 Q- i' s. k1 e这项研究确定MTAP缺陷是细胞质核酸感知的一个关键抑制因子，也是人类肿瘤对STING激动剂耐药的一个决定因素。2 U) R+ f- m( r. F5 L+ _; Q
细胞质核酸感知通路已成为增强免疫检查点阻断疗效的有前景的治疗靶点，尤其是在免疫学上的"冷"肿瘤中。这些通路的激活会刺激I型干扰素（IFN-I）信号传导和干扰素刺激基因（ISG）的表达，促进免疫细胞募集，并可能将冷肿瘤转化为免疫活跃的"热"肿瘤。干扰素基因刺激物（STING）激动剂可激活这种先天免疫通路，在临床前模型中已显示出强大的抗肿瘤活性。然而，临床试验并未在患者身上复现这些效果，这凸显了转化差距，以及需要更好地理解影响人类癌症中STING通路激活的调控机制和耐药因素。- B% E7 A  b$ J% `5 k

% U" I- J. o' o2 W# |- B9号染色体短臂21.3区（9p21.3）在多种癌症类型中经常发生纯合性缺失，该区域包含甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因以及邻近的基因位点，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）、CDKN2B，在某些情况下还包括IFN-I基因簇。尽管IFN基因簇的共缺失与9p21.3缺失相关的免疫冷表型有关，但是在一项新的研究中，中国研究人员发现，MTAP缺失本身会损害细胞质核酸感知。对癌症基因组图谱（TCGA）的分析（排除了IFN基因簇纯合缺失的病例）显示，MTAP与IFN-I表达呈正相关。他们还发现MTAP缺失是人类肿瘤的一个常见特征，而在标准小鼠模型中基本不存在。这些观察结果共同使我们提出假设：MTAP缺陷会从内部抑制核酸感知，并导致对STING激动剂的耐药性。
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- p: T* a9 o- P5 ~/ _6 U4 [通过使用多个同基因细胞系模型，他们发现MTAP缺失通过下调核酸感知中的关键转录因子——干扰素调节因子3（IRF3）——来抑制IFNβ及其下游ISG的诱导。从机制上讲，MTAP缺失导致其底物甲基硫腺苷（MTA）积累，MTA会抑制甲基转移酶蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性。在MTAP完整的细胞中，抑制或敲低PRMT5同样会降低IRF3表达并损害核酸感知，这确立了PRMT5作为IRF3的正向调节因子。MTA也会被分泌出来，并可以抑制邻近MTAP正常细胞中的PRMT5活性和IRF3，从而形成一种旁分泌免疫抑制环境。他们进一步鉴定出E3泛素连接酶Midline-1（MID1）在MTAP缺陷、PRMT5被抑制或PRMT5耗竭的细胞中表达上调，而MID1会靶向IRF3使其降解。PRMT5通过在其启动子区沉积组蛋白H4第3位精氨酸对称二甲基化（H4R3me2s）这一抑制性组蛋白标记来抑制MID1；MTAP缺陷则废除了这种调控，导致MID1增加和IRF3去稳定化。使用美国FDA批准的鸟氨酸脱羧酶抑制剂DL-α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）进行治疗，可降低MTA水平，恢复PRMT5活性，抑制MID1，并在MTAP缺陷细胞中挽救IRF3水平和核酸感知能力。在同系小鼠肿瘤模型中，MTAP缺陷的肿瘤对STING激动剂耐药。然而，STING激动剂与DFMO的联合治疗克服了这种耐药性，引发了强劲的抗肿瘤反应并增加了免疫细胞浸润。8 s. B' ]8 ?8 n2 s9 b; X
综上所述，这项研究确定MTAP缺陷是细胞质核酸感知的一个关键抑制因子，也是人类肿瘤对STING激动剂耐药的一个决定因素。因此，MTAP状态或可作为患者分层的生物标志物，而靶向多胺代谢可能提高基于STING的免疫疗法的临床疗效。基于机制的组合策略可能有助于弥合先天免疫激活疗法中的转化差距。（生物谷Bioon.com）* p3 C8 A0 w9 A9 j9 j
参考文献：2 T  F' V- v$ g; u9 [& y* z
Jung-Mao Hsu et al, MTAP deficiency confers resistance to cytosolic nucleic acid sensing and STING agonists, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adl4089.3 ?; G$ B" A: I
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