Nat Genet：发现一种新的靶向方法来阻止前列腺癌的生长

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Nat Genet：发现一种新的靶向方法来阻止前列腺癌的生长, y7 t0 ?6 S9 p$ m# l6 F
来源：生物谷原创 2025-10-31 12:14
8 m+ E' R1 Y0 |. z密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究人员发现，前列腺癌依赖于一种名为增强子的遗传"开关"，这些开关能够激活促癌基因。他们鉴定出组蛋白H2B N端乙酰化是这些增强子的一个关键化学标记。研究进一步揭示了两种
* I: ^9 m( C0 Z$ ^! X密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究人员发现，前列腺癌依赖于一种名为增强子的遗传"开关"，这些开关能够激活促癌基因。他们鉴定出组蛋白H2B N端乙酰化是这些增强子的一个关键化学标记。研究进一步揭示了两种蛋白质p300和CBP负责添加这些标记，并与雄激素受体协同作用，开启增强子并促进前列腺癌生长。这项研究发表在《自然·遗传学》杂志上。: D' \+ u! o( T* A4 B, f

$ t, t2 i* v) {: z由病理学S.P. Hicks冠名教授、泌尿学教授、密歇根转化病理学中心主任Arul Chinnaiyan博士领导的团队发现，与正常组织相比，前列腺癌组织中的H2BNTac、p300和CBP水平均有所升高。
- \7 I, }: q5 O3 t# b# V0 G9 D在前列腺癌细胞中的进一步实验表明，p300和CBP是由雄激素受体调控的活性增强子的关键因子。0 |- L: p* e- z, G
基于这些新发现，Chinnaiyan与医学Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授、内科学、药理学和药物化学教授、密歇根治疗创新中心主任Shaomeng Wang博士合作，开发了CBPD-409。该化合物能选择性降解p300和CBP，消耗H2BNTac标记，并抑制致癌的雄激素受体活性。CBPD-409效力高且可口服。
0 a9 A! k( K% Z"这项研究最初旨在更深入地了解与前列腺癌相关的染色质。但我们发现，如果降解p300和CBP，AR增强子位点的H2BNTac水平就会耗尽，"Chinnaiyan说。"CBPD-409能快速、选择性地清除H2BNTac，并且不受溴结构域抑制剂的影响，后者是另一类靶向p300和CBP但无法完全消除其活性的药物。"" ^+ V, Q5 Q% e" i" Z- m

% Z% x& Y* P2 [此外，团队发现H2BNTac水平较高的细胞对该药物更敏感。这种敏感性表明CBPD-409可能在特定人群的前列腺癌患者中更有效。研究人员还发现，CBPD-409能够在去势抵抗性前列腺癌模型中诱导肿瘤消退，并且在小鼠中表现出良好的耐受性。
2 x7 s  F# Y6 g0 L, r8 v+ z1 ?. }3 V2 L尽管先前靶向p300/CBP的小分子抑制剂已显示出潜力，但它们在前列腺癌中的临床疗效有限，部分原因是这些抑制剂不能完全破坏p300/CBP的功能。2 [  @3 N, U; p, s0 Y
"这一治疗差距凸显了需要更深入地理解p300和CBP促进AR驱动的前列腺癌的机制。这项研究揭示了靶向蛋白降解的独特威力，"Chinnaiyan说。
' T' S& _/ q2 L2 i" p3 S5 j$ I$ Q前列腺癌是美国男性中最常被诊断出的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。"这些有前景的临床前发现支持开发选择性p300/CBP降解剂，用于临床治疗去势抵抗性前列腺癌，"Wang表示。（生物谷Bioon.com）
  i4 a2 u; E! r( h参考文献：
$ L, X  y% O" jJie Luo et al, Targeting histone H2B acetylated enhanceosomes via p300/CBP degradation in prostate cancer, Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02336-6./ x. }3 C* l% z( X8 E