铜死亡，首次登上Cell：诱发铜死亡，治疗白血病

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铜死亡，首次登上Cell：诱发铜死亡，治疗白血病# @$ J9 Q) _# g1 O! u2 x, g9 [. r
1.        急性髓性白血病: |; r; P. I7 A% V5 r' I: ~
2.        血红素
7 {. b1 p4 ^0 b3.        铜死亡
  Y2 K3 M& Z( t$ F3 T4.        代谢失调3 [. E1 ]! ?* g
来源：iNature 2025-12-10 15:44
% F" I+ s5 _0 @/ y$ v5 D该研究揭示了一种血红素变阻器，它与AML的基因表达和药物敏感性有关，并暗示HBE抑制是铜死亡的触发因素。
2 G1 w8 T% G3 J! W8 r在大多数哺乳动物细胞中，普遍存在的代谢物血红素具有多种酶和信号功能。
8 Q6 A8 j& C, l5 }$ G$ Y2 |2025年11月19日，澳大利亚墨尔本大学Lev M. Kats团队在Cell 在线发表题为Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia的研究论文，该研究通过对小鼠模型、人类细胞系和主要患者样本的综合分析，确定急性髓性白血病（AML）中新生血红素生物合成是一种选择性依赖。0 w5 o" A; ]+ h
AML细胞，特别是白血病干细胞（LSCs）倾向于下调血红素生物合成酶（HBEs），从而促进其自我更新，从而支持了这种依赖性。抑制HBEs会导致线粒体复合体IV崩溃，铜伴侣系统失调，诱发铜死亡（一种由脂化蛋白被铜寡聚化引起的程序性细胞死亡）。此外，该研究确定了血红素生物合成的合成致死途径，包括糖酵解，这可以用于联合策略。' B+ Q; K* `( I8 a, p! V
总之，该研究揭示了一种血红素变阻器，它与AML的基因表达和药物敏感性有关，并暗示HBE抑制是铜死亡的触发因素。
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急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性和致命性的癌症，总体5年生存率<30%。AML是由个体造血干细胞（HSCs）、多能祖细胞和/或早期髓系祖细胞（统称为造血干细胞和祖细胞（HSPCs））中积累的驱动突变组合引起的。
) w' }" V9 W, U2 ~突变集中在控制HSPC增殖和分化的途径上，产生了一种保留正常髓细胞发育的等级性质的癌症，在自我更新的白血病干细胞（LSCs）促进了更成熟但不完全分化的AML原细胞的产生。  @) ~/ D" ^3 u1 g
代谢失调是AML发病机制的一个关键特征。代谢重布线不仅促进快速生长，而且还通过调节表观遗传和转录回路的活性来改变AML细胞的命运。重要的是，这产生了可操作的治疗依赖性，并且代谢途径已被证明是AML药物开发的沃土。
0 Y0 `) s% ^5 x0 Y/ p; k1 f事实上，针对核苷酸代谢（阿糖胞苷）、线粒体呼吸（venetoclax和阿扎胞苷）或肿瘤代谢物2-羟基戊二酸盐（突变型IDH抑制剂）的产生的代谢为主的方案被用于治疗大多数AML患者。尽管这些疗法可诱导强烈的反应，包括在某些情况下完全缓解，但耐药性和复发仍然很常见，这强调了对新方法的需求尚未得到满足。0 {: T6 K5 V- q( h  A: x; z1 e' r

* Y& w7 E. e& [4 K3 Z9 w. \# o7 }* }文章模式图（图源自Cell ）" N2 ]6 C/ P8 i% J
血红素是人体必需的代谢产物，具有广泛的生物活性。细胞可以从细胞外环境中回收血红素，也可以通过定位于线粒体和细胞质中的血红素生物合成酶（HBEs）催化的一系列酶促反应，从琥珀酰辅酶A （CoA）和甘氨酸中重新合成血红素。
1 ^. E4 t8 \. J血红素除了在红细胞中作为氧载体的功能外，还需要用于和调节非红细胞中的许多分子过程，包括线粒体能量生成、铁稳态、抗氧化防御、激酶信号传导和转录。血红素水平已被证明调节细胞命运的决定，包括分化和细胞死亡。然而，尽管改变血红素生物合成可能影响癌细胞的关键特征，但HBEs作为癌症药物靶点尚未得到广泛研究。
4 ^7 l2 ?8 ~* O- P  d微量金属铜是生命所必需的，但也是剧毒的，细胞内的铜浓度被积极地维持在极低的水平，以防止有害影响。被称为铜离子载体的小分子铜载体已经被测试为抗癌疗法。尽管有报道表明铜离子载体elesclomol选择性靶向癌细胞，但其临床开发受到限制，部分原因是对铜毒性机制的了解不完全。
+ {0 {) q% I9 ~6 j0 e, S最近，Tsvetkov等人在利用铜的治疗潜力方面迈出了重要的一步，他们描述了铜死亡，这是一种铜诱导的细胞死亡形式，在分子上不同于其他细胞死亡途径，如凋亡、坏死性凋亡和铁死亡。
6 |. _( g$ w3 p0 w铜死亡涉及两个主要因素：(1)铜离子的过度积累，通常是由铜离子载体引起的；(2)线粒体蛋白复合物，如丙酮酸脱氢酶，含有硫酸衍生的翻译后修饰，称为脂酰化。铜直接与脂化蛋白结合，诱导其寡聚化并引发致命的蛋白质毒性应激。值得注意的是，铜离子载体似乎在体外对某些预后不良的AML亚型具有高度活性。- O4 p* B9 J( k" v3 q
由于观察到HBE表达和血红素水平在AML中降低，结合癌症依赖图（DepMap）的分析，确定HBE是高度选择性的AML依赖，研究人员探索了HBE靶向作为抗白血病策略的可行性。该研究发现合成血红素的能力降低增加了AML细胞对血红素饥饿的敏感性，遗传或药物抑制诱导铜积累并激活铜死亡。9 W- a( ?! t" D- E9 ~1 X
参考消息：/ x8 n, j  R  g; c# X% p
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-40 S# r+ r% u, `- `# _5 T

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