PNAS：温州医科大学王旭课题组发现USP25在帕金森病中的重要调控作用

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PNAS：温州医科大学王旭课题组发现USP25在帕金森病中的重要调控作用! @$ c' z# Z! J& Y. }+ H
1.        帕金森病（PD）
6 t" o0 g/ G# n  Q* Y( a4 |2.        泛素特异性蛋白酶25（USP25）* r5 A9 d1 k) \! p7 a
3.        小分子抑制剂AZ1
! G: o$ k6 f# T% ~# u' @+ W来源：iNature 2026-01-14 16:479 r/ d8 I& l4 d
使用小分子抑制剂AZ1对USP25进行药理学抑制可显著缓解小鼠PD症状，提示抑制USP25可能是PD的一种潜在治疗策略。
! u/ u4 ]4 u  H6 ]7 J帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，对全球健康构成重大威胁。识别PD治疗靶点将有助于实现更有效的临床治疗。
5 x; z, t+ x, Q3 J2026年1月7日，温州医科大学王旭课题组在PNAS 在线发表题为USP25 inhibition ameliorates Parkinson’s disease by restoring mitophagy的研究论文。本研究发现，泛素特异性蛋白酶25（USP25）通过破坏线粒体自噬机制，加剧了PD小鼠模型中多巴胺能神经元的缺失和运动功能障碍。& N* ~/ u4 l/ l
本研究发现，PD相关Usp25变异体可增强USP25的表达。通过敲除或敲低USP25，可显著改善由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）或人类α-突触核蛋白突变体A53T诱导的小鼠PD模型中的PD样病理改变和运动功能障碍。$ c! t& O4 h$ i% U! }$ [
机制研究表明，USP25通过与线粒体自噬关键衔接蛋白optineurin（OPTN）相互作用并破坏其与K63连接多聚泛素链的结合，从而破坏神经元中的线粒体自噬机制。使用小分子抑制剂AZ1对USP25进行药理学抑制可显著缓解小鼠PD症状，提示抑制USP25可能是PD的一种潜在治疗策略。
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PD是全球第二常见的神经退行性疾病，累及超过600万人。其病理特征表现为磷酸化且错误折叠的α-突触核蛋白在路易小体（LBs）和路易神经突（LNs）中的积聚，以及黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化。临床上，PD可引发一系列症状，包括运动迟缓、强直、震颤、平衡障碍、认知功能减退及自主神经功能障碍。目前PD治疗主要针对运动与非运动症状的缓解，而能改变疾病进程的药物疗法尚未问世。/ m' e; c: s0 B5 _/ c& s
尽管多数PD病例为特发性且年龄增长是最大风险因素，但遗传与环境因素均会增加患病风险并促进疾病进展。例如，编码α-突触核蛋白（α-synuclein）、parkin、DJ-1、富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、PTEN诱导假定激酶1（PINK1）及Rab-32的基因突变均与PD相关。
, X! X8 Y. u. |9 ?6 [值得注意的是，由PRKN基因编码的parkin是一种特异性调控泛素化的酶，可将泛素蛋白共价结合到底物蛋白的赖氨酸残基上。泛素化过程依次由E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶催化，并受到去泛素化酶（DUBs）逆向调控。当线粒体损伤不可修复时，PINK1会募集并激活E3连接酶parkin，使其在线粒体外膜（OMM）蛋白上组装K6、K11、K48和K63多聚泛素链。2 n. Z; s; K0 n" s; {* m
随后，这些多聚泛素链会被泛素结合的线粒体自噬受体识别，导致受损线粒体被自噬体吞噬。此前的大量研究表明，DUBs通过调控错误折叠蛋白和细胞器的泛素化依赖性降解，显著影响PD的发病和进展。近期，编码USP25的基因Usp25被鉴定为PD的危险基因位点。然而，USP25在PD中的功能仍不明确。3 R: V/ G" z9 M/ i+ u7 O; P% |
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USP25通过去泛素化OPTN损害线粒体自噬，从而加重帕金森病（图片源自PNAS ）4 h- r- X$ }" ^0 {9 O! s
本研究发现，Usp25基因位点中与PD相关的单核苷酸多态性（SNP）可增强USP25表达。通过基因敲除或药物抑制USP25，可显著降低小鼠对MPTP诱导的多巴胺能神经元缺失和运动功能障碍的易感性。功能上，USP25通过损害线粒体自噬来促进应激诱导的神经元死亡。- \2 Z: F5 _& B) R# [' v' k7 l  L+ m
USP25通过与OPTN相互作用，并减少其与K63多聚泛素链的结合，从而破坏线粒体自噬机制。此外，敲低USP25可减轻携带人类α突触核蛋白突变体A53T转基因小鼠的PD样症状和病理改变。这些研究结果阐明了USP25在PD中的功能及分子机制，凸显了USP25作为PD新治疗靶点的潜力。
9 i) `- l5 u: }5 l6 [! u9 y参考消息：6 p: W5 m( N' e+ ^
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2516471123
3 ^/ ?0 C* z# q+ O) N/ g" K# G+ v: O3 X; w+ v$ n