开发新的纳米酶，用于类风湿关节炎中关节炎症的靶向抑制及破骨细胞生成的靶向调控

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Adv Sci：同济大学吴鹏等团队开发新的纳米酶，用于类风湿关节炎中关节炎症的靶向抑制及破骨细胞生成的靶向调控
  Q* s' Q- w- d. r1 B6 A  h1.        M1型巨噬细胞: O) g, k. `) s6 s
2.        类风湿关节炎（RA）2 L7 v5 ~) l4 |
3.        无载体杨梅素 - 精氨酸偶联纳米酶（MANZs）
% w1 A# ~& k* S来源：iNature 2026-01-14 14:01
" y& X1 }% a/ ]# ~. w* \2 s这项工作通过将阳离子氨基酸与天然多酚整合为自组装的靶点特异性纳米平台，具有高生物相容性和转化潜力，为类风湿性关节炎治疗奠定了有前景的范式。
8 t# D" l& a) @$ {. r4 R5 c类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为滑膜炎症和进行性关节破坏，病变进程由巨噬细胞极化和破骨细胞活化驱动。现有疗法缺乏病灶靶向性，且会引发全身性副作用，凸显了开发靶向治疗策略的必要性。
6 A! q, q3 s* d* F% ]2026年1月5日，同济大学吴鹏、Huo Minfeng、上海交通大学Xu Sudan共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Self-Assembled Myricetin-Arginine Conjugate Nanozymes for Targeted Suppression of Joint Inflammation and Osteoclastogenesis in Rheumatoid Arthritis的研究论文。本研究通过曼尼希反应将 L - 精氨酸与杨梅素进行共价偶联，再借助非共价相互作用驱动其自组装，构建出无载体杨梅素 - 精氨酸偶联纳米酶（MANZs）。
3 G- d, [6 K5 s' s/ J8 [该纳米酶可通过阳离子氨基酸转运蛋白 2（CAT2）介导的内吞作用，实现对 M1 型巨噬细胞的选择性靶向，进而在炎症关节部位高效富集。MANZs 具备多模态治疗功效：可清除活性氧（ROS）、逆转 M1 型巨噬细胞极化、抑制破骨细胞分化。7 p. H: j' J: Q! y) @. e
在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，MANZs 能显著缓解关节肿胀、滑膜炎及骨侵蚀症状，且无全身毒性。这项工作通过将阳离子氨基酸与天然多酚整合为自组装的靶点特异性纳米平台，具有高生物相容性和转化潜力，为类风湿性关节炎治疗奠定了有前景的范式。
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类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、炎症性、自身免疫性关节疾病，会导致持续的滑膜炎症和多个关节结构的逐步破坏，最终导致关节功能丧失甚至残疾。临床上，RA的一线治疗药物通过抑制免疫细胞增殖和干扰炎症信号通路，控制疾病进展并延缓关节结构损伤。% E& F$ H' r0 E0 F% j2 Q- F! ~7 c
然而，由于系统给药时缺乏组织特异性，长期使用这些药物可能引发严重的全身性不良反应。此外，尽管这些药物可以减缓疾病进展，但由于氧化应激和骨骼重塑的调节有限，它们无法完全解决类风湿关节炎的病理。因此，迫切需要一种有效且生物相容性的治疗平台，同时实现抗炎和关节保护效果。: @1 j& E& w. o+ q5 j
RA 病理微环境的特点是氧化应激过度、炎症细胞浸润显著、破骨细胞异常活化。巨噬细胞作为促炎因子主要来源和破骨细胞前体，在RA 发病中起关键作用。活性氧（ROS）过度刺激会诱导滑膜巨噬细胞向M1 型极化，大量分泌促炎因子，进而促进破骨细胞分化，引发滑膜增生、软骨侵蚀、骨破坏。
$ J0 g# @: W+ }6 P3 Z0 x已有研究构建纳米治疗系统调控巨噬细胞以抗炎。Sun团队构建的透明质酸修饰锌基金属有机框架载软骨诱导素纳米凝胶（KZIF@HA），能通过软骨表面氢键实现药物缓释，调控巨噬细胞极化和炎症微环境以缓解骨关节炎。但这类策略依赖外源性载体，存在载药量低、潜在细胞毒性的问题，且缺乏有效靶向机制，难以适配RA 多关节受累的特征，临床转化受限。
. R! o/ Z  A( QM1型巨噬细胞膜上阳离子氨基酸转运蛋白 2（CAT2）表达上调，易内吞阳离子单体，为炎症关节靶向递送提供了契机。但刀豆氨酸、聚乙烯亚胺（PEI）等非天然阳离子单体虽电荷性强，却存在生物安全隐患。
$ K3 l: r5 j9 M天然阳离子氨基酸L - 精氨酸（Arg）则优势显著：其侧链胍基在生理条件下质子化，带稳定高密度正电荷，靶向性优于赖氨酸、组氨酸等同类物质；作为半必需氨基酸，生物相容性好，可通过一氧化氮合酶、精氨酸酶等内源性通路代谢。此外，Arg能阻断TNF-α诱导的破骨细胞生成，在鼠和人源RA模型中有效延缓关节炎进展、减轻骨丢失，兼具M1巨噬细胞靶向性和抗破骨细胞活性。1 e; Y% L4 m+ A- k. b: w
天然植物多酚因抗炎、免疫调节、抗氧化活性，在 RA 治疗中潜力突出。其中杨梅素（Myr）可通过提升超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等抗氧化酶活性清除ROS，缓解氧化应激；同时抑制NF-κB、TLR 通路，减少促炎因子生成。但Myr 水溶性差、缺乏炎症关节靶向性；Arg虽生物相容性佳，却存在体内半衰期短、组织滞留能力弱的缺陷。
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6 Q' w" ^% w: p# q MANZs通过CAT2靶向M1巨噬细胞，在炎症关节中表现出抗氧化、抗炎和抗破骨细胞分化效应的示意图（摘自Advanced Science）  h2 F7 |% C4 B# {( K3 M4 V: t0 w
为突破上述局限，本研究通过曼尼希反应将疏水性 Myr 与亲水性 Arg 共价偶联，借助π共轭、氢键、静电作用等非共价键驱动其自组装，制备杨梅素 - 精氨酸偶联纳米酶（MANZs）。依托 Arg 的胍基阳离子特性，MANZs 经 CAT2 介导实现 M1 巨噬细胞主动靶向，在炎症关节富集。/ H6 v# A3 f; t: t) U
在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，MANZs 可清除关节腔过量 ROS 以缓解氧化应激，诱导促炎 M1 型巨噬细胞向抗炎 M2 型极化，并通过抑制 PI3K-Akt、TNF 通路阻断破骨细胞分化，发挥抗氧化、抗炎、保骨三重功效。本研究构建了无载体、高生物相容性的靶向纳米治疗体系，为 RA 精准治疗提供了极具临床转化潜力的新方案。
4 S9 `) X5 E0 C* G原文链接：% v4 g* d) ]. L: ?7 L
https://doi.org/10.1002/advs.202521864
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