Nat Neurosci：破解渐冻症密码！修复“神经末梢工厂”，或许就靠它了

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Nat Neurosci：破解渐冻症密码！修复“神经末梢工厂”，或许就靠它了1 c* S+ d8 o1 Q' S4 }
1.        亚精胺% }/ S% {! j8 k5 v
2.        神经损伤
: i6 X. M4 t& b3.        ALS
4 c$ t" n5 C* m( X! l4.        FUS基因突变1 {  F8 ?5 l5 X( q* b% h
来源：生物谷原创 2026-01-14 11:51
' o& U; b3 {% Q4 w; o) R5 P来自比利时鲁汶大学等机构的科学家们通过研究发现，在渐冻症相关的突变神经元中，轴突内负责蛋白质合成的“微型工厂”会提前停工，而一种名为亚精胺的天然小分子，竟能重启这条生产线。6 e4 R' @  h; q' Y! n+ x
你知道吗？在我们体内，神经细胞就像一座座信息工厂，不仅“总部”（细胞体）负责生产，连延伸出去的“物流线路”（轴突）也具备本地生产能力——这是它们维持漫长通讯距离的关键。然而，当这个“末梢生产线”停工，神经系统可能陷入瘫痪，这正是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，俗称“渐冻症”）背后的一大元凶。据世界卫生组织统计，全球约有45万人受渐冻症影响，每年新增病例超过10万。在中国，这一数字约为8-10万，且随着人口老龄化呈上升趋势。患者逐渐丧失运动能力，最终因呼吸衰竭离世，目前仍缺乏有效治疗手段。如何从源头延缓甚至阻断神经退化，成为科学界攻坚的重点。
/ l# j5 `. ^6 u6 U+ F5 H' E8 \' r近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS”的研究报告中，来自比利时鲁汶大学等机构的科学家们通过研究发现，在渐冻症相关的突变神经元中，轴突内负责蛋白质合成的“微型工厂”会提前停工，而一种名为亚精胺的天然小分子，竟能重启这条生产线，并在多种渐冻症模型中减缓神经损伤。
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本文研究的重要亮点成果：+ n0 n% g2 g) Z% z
（1）首次在亚细胞层面绘制轴突基因表达图谱：通过空间转录组学技术，科学家成功区分并分析了成年小鼠神经元“总部”与“轴突物流线”各自的基因活动，发现轴突内竟富含完整的蛋白质翻译机器。
% s6 A2 ~0 k8 e# v% @; C9 W8 e+ C（2）定位渐冻症早期缺陷：在携带FUS基因突变的渐冻症模型中，轴突内的局部蛋白质合成严重受损，这一现象早于神经元整体退化，是疾病进程的“前哨事件”。5 L8 s7 ~" g5 H3 @
（3）揪出关键“故障分子”：翻译因子Eif5a及其活性形式——经羟腐胺修饰的Eif5a，在突变轴突中显著减少，导致本地蛋白质生产“电力不足”。( c& Y: ^# r! ~1 V
（4）亚精胺展现治疗潜力：直接向轴突补充天然多胺亚精胺，可恢复Eif5a的活性修饰，修复局部蛋白合成，并改善轴突结构与功能。) s) n. R) ~/ {8 m" ]7 R! T
（5）跨模型验证普适性：不仅在FUS突变模型，在TDP-43相关的渐冻症果蝇模型中，亚精胺同样显示出神经保护效果，提示该机制可能适用于多种渐冻症亚型。) A7 o2 [+ z/ u" M+ v% I3 c
神经元的“远程分公司”，为何自己开工厂？
6 U# u. s" V9 x神经元是身体里的“长途通信专家”，它们的轴突可以长达一米，如同从大脑延伸到脚趾的“光纤”。如果所有蛋白质都要从细胞体“总部”生产再运输到末端，效率太低，容易“断供”。因此，轴突自身配备了一套完整的蛋白质翻译系统，能够在局部快速生产所需蛋白，维持信号传递和结构稳定。( @0 {1 @: y$ Z4 ]5 f
研究人员利用前沿的空间转录组学技术，首次在亚细胞分辨率下分别绘制了神经元胞体和轴突的基因表达图谱；结果令人惊讶：轴突内与蛋白质翻译相关的基因活跃度异常高，俨然是一个装备齐全的“微型合成工厂”。研究者表示，这就像发现每个物流站点都自带一个3D打印车间，能够按需生产零件，不用事事都等总部发货。# C* B( {; y" @8 @" ]" x
渐冻症如何让“末梢工厂”停工？
5 m! M( I+ |& r) L6 w/ ?9 A8 ]研究人员将目光投向与渐冻症密切相关的RNA结合蛋白FUS，当FUS发生致病突变时，轴突内的本地蛋白合成明显受损。进一步追踪发现，问题出在一个叫做Eif5a的翻译因子上。Eif5a是蛋白质合成流水线上的关键“质检员”，负责监控肽链的延伸与终止。但它必须经过一步特殊的化学修饰—羟腐胺化，才能上岗工作。在突变神经元中，轴突内具有活性的羟腐胺化Eif5a水平显著降低，导致本地生产陷入停滞。故障的源头在于Dohh酶，它是Eif5a激活过程中不可或缺的催化剂；有趣的是，这个修饰过程需要一种天然分子—亚精胺的参与。
/ a; [' `! u0 Z5 s整合空间转录组学与单核RNA测序技术鉴定脊髓运动神经元表达基因
. n4 ]7 s2 s$ G" d( j- h! h+ c2 s亚精胺：一把重启生产的“钥匙”
0 Q# K' b. q  r3 R  V& W$ I: ]既然缺什么补什么，研究人员尝试直接向轴突输送亚精胺，结果令人振奋：补充亚精胺后，轴突内Eif5a的活性形式得以恢复，局部蛋白质合成能力回升，轴突的结构完整性和电活动也得到改善。研究者表示，这些蛋白质合成缺陷首先出现在轴突局部，远在神经元整体退化之前。通过修复轴突内的蛋白合成，我们就能在多个渐冻症模型中减轻疾病相关的损伤，这得益于空间转录组学技术，让我们能定位到神经元内具体区域的早期变化。- W4 j# i1 g! i/ R
更鼓舞人心的是，在携带FUS或TDP-43突变的渐冻症果蝇模型中，饲喂亚精胺也能降低神经毒性，延长寿命，这就表明，Eif5a羟腐胺化通路可能是一个跨亚型的共同脆弱环节，为广谱治疗策略提供了线索。
8 t4 Z7 T) l" _+ i; x尽管这项研究尚未直接催生新药，但它为渐冻症治疗指出了一个极具前景的新靶点：Eif5a羟腐胺化通路；同时，它也展示了空间组学技术在揭示神经退行性疾病早期、局部机制方面的强大能力。研究者表示，他们不再只是观察神经元“死”得怎么样，而是去研究它“病”得怎么样—在哪个车间、哪条流水线最先出问题，这让我们有机会在不可逆的损伤发生之前，进行精准干预。" Y/ l: h0 I$ F. K3 G: y+ o
下一步，研究人员将深入探索亚精胺或其他相关分子在大型动物模型中的效果，并优化给药方式，以期早日迈向临床转化。渐冻症的治疗探索，正从“延缓死亡”转向“修复功能”。这项研究告诉我们，神经元的“末梢工厂”或许是其最脆弱也最关键的生命线。修复一条生产线，可能比拯救整个工厂更容易。（生物谷Bioon.com）$ ^" f" C' g3 S7 |
参考文献：7 t# V& ~8 U% E% C( ]4 W- |
Piol, D., Khalil, B., Robberechts, T. et al. Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS. Nat Neurosci 29, 53–66 (2026). doi：10.1038/s41593-025-02101-2
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