癌症疫苗也有“增效剂”！新型抑制剂 KyA33 解锁免疫刹车，疗效大幅提升

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Nat Immunol & iScience：癌症疫苗也有“增效剂”！新型抑制剂 KyA33 解锁免疫刹车，疗效大幅提升% v. l, ~% O; s" J; c: w6 P2 U
1.        疫苗# _0 H- r6 w! B: e! x
2.        临床试验
* s$ A  |+ {2 @# \9 I: k& n  ~3.        抑制剂5 u8 X" y" g) g2 o5 F" y
4.        树突状细胞
! ?2 i2 o  i- ?' ]" D8 d; \来源：生物谷原创 2026-01-15 11:34
, @+ F9 r8 l- s' z4 ]7 v; ^& I来自路德维希癌症研究所等机构的科学家们通过研究揭开了这个困扰学界多年的谜团，并带来了一款能显著增强癌症疫苗效果的新型小分子抑制剂。( V. `% V" }+ K- \2 N
你有没有想过，为什么有些癌症疫苗在实验室里效果显著，一到临床就 “哑火”？为什么公认防癌的维生素 A，过量补充反而可能增加癌症风险？
" z5 C9 w1 D0 k3 D8 K% V近日，路德维希癌症研究所等机构的研究团队在《Nature Immunology》发表重磅成果，揭开了这一困扰学界的谜团——视黄酸是抑制免疫的 “隐形刹车”，而他们研发的新型小分子抑制剂 KyA33 能精准解锁这一刹车，让癌症疫苗疗效实现质的飞跃。) h+ r' ~. e0 [: m2 e

8 r$ D! X4 y$ D8 n2 C) G1 J癌症免疫治疗是近十年肿瘤治疗的革命性突破，2022 年全球市场规模已超千亿美元，树突状细胞（DC）疫苗更是被寄予厚望。它通过提取患者自身免疫细胞，在体外 “训练” 其识别肿瘤抗原，再回输体内激活特异性 T 细胞攻击癌症。但理想与现实差距甚远，尽管经过数十年研究，DC 疫苗在多数临床试验中响应率常低于 20%。
7 k. l) s  k3 p0 A- Z5 B与此同时，流行病学数据也呈现矛盾：维生素 A（代谢产物为视黄酸）长期被认为具有防癌作用，但多项大型队列研究（如 [2]）显示，过量补充反而与肺癌、前列腺癌等发病率上升相关，这背后藏着免疫调控的关键玄机。
$ ]+ R9 K0 b7 V/ p7 v3 d研究团队发现了核心机制：在 DC 疫苗常规培养过程中，正在分化的树突状细胞会大量表达 ALDH1A2 酶，进而生产视黄酸。这种内源性视黄酸会激活细胞核内信号通路，反过来抑制 DC 细胞成熟，削弱其激活抗肿瘤 T 细胞的能力。就像 DC 细胞一边被训练攻击肿瘤，一边被自身产生的视黄酸压制，导致回输体内时战斗力大打折扣。
) v  t! x7 z/ n% `* u$ N/ y更糟的是，这些视黄酸还会促进肿瘤微环境中免疫抑制性巨噬细胞的发育，进一步恶化抗癌免疫环境。而通过基因敲除 ALDH1A2 或用小分子抑制剂阻断其功能，DC 细胞的成熟度和功能会显著恢复，疫苗效果大幅提升。
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图：ALDH1A2缺失可促进APC在抗原呈递和T细胞活化过程中的活性
2 F2 g$ n8 U/ t$ r9 q9 j8 ^基于这一机制，研究人员研发出高效 ALDH1A2/3 双抑制剂 KyA33。它具备良好的类药性，无明显脱靶效应，解决了视黄酸信号通路这一长期未被成功靶向的 “硬骨头” 难题——这一通路是首个被发现的核受体通路，此前药物开发一直受阻，而研究团队通过计算与大尺度筛选相结合的策略，成功突破了这一历史困境。在黑色素瘤小鼠模型中，经 KyA33 处理后的 DC 疫苗引发强烈的抗原特异性免疫反应，显著延缓肿瘤发生与发展；即便单独使用 KyA33，也能直接抑制肿瘤生长，展现出优异的免疫治疗潜力。
& c6 ]4 V# I. I% t8 T9 c1 c这一发现还解开了维生素 A “亦正亦邪” 的百年悖论。视黄酸在细胞培养中能诱导癌细胞凋亡，让维生素 A 长期顶着 “抗癌” 光环，但临床数据却截然相反。研究者解释，癌细胞虽高表达 ALDH1A3（同样能产生视黄酸），但自身已对视黄酸信号不敏感，避开了其抑癌作用；同时，癌细胞分泌的视黄酸会涌入肿瘤微环境，专门压制免疫攻击，尤其是扰乱 T 细胞功能。也就是说，维生素 A 对癌细胞影响有限，却悄悄 “策反” 了免疫系统，使其对肿瘤 “视而不见”，这也完美解释了它与癌症之间的复杂关系。& A3 {. ~8 _1 h. ~
目前，研究人员已联合创立生物科技公司 Kayothera，致力于将 ALDH1A 抑制剂推向临床，应用于癌症、糖尿病、心血管疾病等多种与视黄酸信号相关的疾病。这项研究不仅揭示了 DC 疫苗疗效受限的关键机制，更提供了简单有效的解决策略——在制备疫苗时加入抑制剂，关掉免疫刹车。未来，癌症疫苗或许将告别 “单打独斗”，与 KyA33 这样的小分子抑制剂联手，真正点燃免疫系统的抗癌战火，为更多患者带来新的治疗希望。（生物谷Bioon.com）) C% @, V% z6 y% }
参考文献：1 v  o% a9 j" u; a
[1] Fang, C., Esposito, M., Hars, U. et al. Targeting autocrine retinoic acid signaling by ALDH1A2 inhibition enhances antitumor dendritic cell vaccine efficacy. Nat Immunol (2026). doi:10.1038/s41590-025-02376-4" `% {: u$ `7 M" u+ |
[2] Mark Esposito,Cao Fang,Yong Wei，et al. Development of retinoid nuclear receptor pathway antagonists through targeting aldehyde dehydrogenase 1A3, iScience,November 21, 2025,doi: 10.1016/j.isci.2025.113675
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