靶向心肌细胞线粒体自噬内在“刹车”蛋白ANXA2，可用于心梗后心衰治疗

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Circulation：鲁志兵/黎先清/折志刚合作表明，靶向心肌细胞线粒体自噬内在“刹车”蛋白ANXA2，可用于心梗后心衰治疗
/ S" R/ l& W# @3 i8 o$ T  B# O1.        心肌梗死（MI）1 d7 |3 p; Y& ]. |
2.        线粒体吞噬
+ c7 i- L# ?9 \" c4 ^3.        ANXA2/ e' a  k* w2 K& n( v4 \
来源：iNature 2026-01-15 09:44% u' p! l# p: ]! m. T
该研究表明心肌细胞中的ANXA2是抑制线粒体自噬的关键“刹车”蛋白。
0 b, @/ x" Z) O) X% P线粒体吞噬在心肌梗死(MI)后心脏损伤和修复中起关键作用，而膜联蛋白A家族在线粒体吞噬中起重要作用。然而，在梗死心脏中协调线粒体吞噬的内稳态的内在分子基础仍有待充分研究。
) n% n8 z8 p1 w  P2 L: q2026年1月6日，武汉大学鲁志兵、黎先清、折志刚等在Circulation（IF=38.7）在线发表题为Inhibition of Annexin A2 Facilitates PHB2-Mediated Mitophagy in Cardiomyocytes to Alleviate Cardiac Injury and Remodeling After Infarction的研究论文。该研究表明心肌细胞中的ANXA2是抑制线粒体自噬的关键“刹车”蛋白。
) G' D, W+ O1 q' S, t在心肌梗死后，ANXA2通过竞争性结合线粒体自噬受体PHB2并促进其泛素化降解的双重机制，抑制线粒体自噬的保护作用。靶向抑制ANXA2可有效解除这一“分子制动”，恢复心肌细胞的保护性线粒体自噬，减少梗死面积，遏制梗死后的心室重构与心力衰竭。
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心肌梗死(MI)后心肌细胞的大量损失超过了有限的心肌再生能力，导致梗死区变薄、纤维化、心脏肥大和左心室(LV)扩张。MI后不利的左心室重构构成了缺血性心力衰竭(HF)的结构基础，包括左心室大小、形状、功能， 以及细胞和分子组成。
% O7 R3 X( D' y, ]+ Y累积的证据表明，通过纠正线粒体动力学紊乱和消除有缺陷的线粒体，线粒体吞噬在心肌梗死后心脏损伤和重塑的发生和发展中起着关键作用。然而，其潜在的分子机制仍有待充分了解。
8 M9 n' K  I( G4 [8 ^* b4 ?% g自噬是一种特殊类型的自噬，介导受损或功能障碍线粒体的选择性清除，从而有助于线粒体的数量和质量控制。自噬相关基因的激活诱导了丝裂吞噬体的形成和与溶酶体的融合，导致丝裂吞噬溶酶体和线粒体被溶酶体酶降解。在MI中，中度丝裂吞噬是一种保护性或适应性机制，通过清除MI期间积累的有缺陷的线粒体。$ U: h) U; l! E+ l0 k2 \
有丝分裂体内平衡的破坏导致缺陷线粒体的增加，导致线粒体功能减弱和ATP水平下降。这引发活性氧(ROS)释放和促凋亡因子泄漏，最终导致病理性氧化应激、细胞死亡和心肌梗死发病机制中的异常免疫反应。因此，最近的治疗探索一直集中在恢复受损的线粒体吞噬和维持线粒体稳态以防止心肌梗死。
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2 q/ ?6 e9 ?3 H. I9 w$ g心肌ANXA2是心肌梗死后心脏损伤和左室重构的关键驱动因素（图源自Circulation ）' W5 v) G, I3 V9 t& {- p- x6 f8 D
膜联蛋白A属于钙依赖性磷脂结合蛋白家族，有助于细胞膜和细胞骨架的形成。脊椎动物中共发现12种膜联蛋白(A1–A11和A13)。据报道，其中一些参与心梗后的心脏损伤和修复。膜联蛋白A1和A5通过抑制心脏炎症反应在心肌梗死后提供心脏保护。; ~4 _6 Y6 |1 O9 {5 w2 j
相反，膜联蛋白A3沉默促进急性心肌梗死大鼠的心肌修复。此外，最近的报告表明，膜联蛋白A家族参与调节自噬和丝裂吞噬。* f  r% S, _/ g. a
在该研究中，研究人员发现ANXA2 (annexin A2)在小鼠和人类心肌梗死后的心脏以及缺氧条件下的新生大鼠心室肌细胞(NRVMs)中高表达。分别使用心肌细胞特异性ANXA2敲除(A2-CKO)和过表达(A2OE)小鼠评估Anxa2在心脏缺血性损伤和重塑中的作用。
) @1 L6 X0 u( \$ d' C! T研究结果显示，抑制ANXA2可以稳定PHB2 (prohibitin 2 ),使心肌细胞恢复有丝分裂活性，从而防止心肌梗塞后线粒体功能障碍、活性氧生成、细胞死亡和不利的左心室重塑。这项研究首次阐明了ANXA2是抑制线粒体自噬的关键“刹车”分子，其通过竞争性结合并促进线粒体自噬受体PHB2的泛素化降解这一双重机制，负向调控心梗后线粒体自噬。这一发现深化了对心梗后线粒体自噬调控机制的理解，为防治心肌损伤与心力衰竭提供了新的干预靶点。 2 J4 q. z$ k0 ?. ?# H) m
武汉大学中南医院心内科邓克穷医师、徐振东博士、王琼昕医师为本文的共同第一作者。武汉大学中南医院黎先清医师和鲁志兵教授为本文的共同通讯作者。衷心感谢折志刚教授、张晓晶教授、张鹏教授以及刘兴国教授对本研究的大力支持。1 o9 |: k. A% Y- r4 @
原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077780
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