细菌素转运激发的口服肽-益生菌递送通过自噬和肠道稳态改善IBD并发症

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Sci Adv：西南大学李翀等团队研究细菌素转运激发的口服肽-益生菌递送通过自噬和肠道稳态改善IBD并发症6 }, _, R/ ?" w  x4 {4 n
1.        肠道纤维化
* O/ J" M* b; o2.        细胞外基质（ECM! a/ j4 i9 n! G! q1 H
3.        LL37; Y9 K4 ]! n: L* K+ e- V9 w
来源：iNature 2026-01-16 15:22
) w3 k  [0 [8 N2 F: x1 Q9 c5 s; O. o该研究开发了一种口服生物治疗平台[BTB–海藻酸盐]，该平台采用“一体化”结构，能够实现LL37与益生菌的时空协同作用。BTB–海藻酸盐通过缓解炎症、调节免疫和重建肠道菌群，有效恢复了肠道稳态。. g/ ?0 j& c$ T# E7 w& e0 E. O* T
肠道纤维化是炎症性肠病的一种严重并发症，目前仍是临床上一项亟待解决的关键需求。尽管LL37多肽和益生菌在抗肠道纤维化方面展现出治疗潜力，但其临床应用受到酶解和快速清除的限制。5 k- F$ S+ V! K
2026年1月2日，西南大学李翀和浙江大学沈哲，李鑫共同通讯在Science Advances在线发表题为Bacteriocin-transport–inspired oral peptide-probiotic delivery ameliorates IBD complications via autophagy and gut homeostasis的研究论文。该研究开发了一种口服生物治疗平台[BTB–海藻酸盐]，该平台采用“一体化”结构，能够实现LL37与益生菌的时空协同作用。BTB–海藻酸盐通过缓解炎症、调节免疫和重建肠道菌群，有效恢复了肠道稳态。, X4 {0 t8 q" D5 d  g: X
值得注意的是，整合多组学分析和分子动力学模拟揭示，LL37通过诱导腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的自噬发挥抗纤维化作用，这一机制在临床样本中得到了验证。
5 X$ X; Z7 r+ N  O" h# b3 o在急性结肠炎、炎症性肠病相关肠道纤维化以及艰难梭菌并发性结肠炎三种小鼠模型中，BTB–海藻酸盐均表现出显著的治疗效果，凸显了其作为炎症性肠病治疗范式的潜力。本研究为广泛的胃肠道疾病应用提供了一种具有临床转化前景的策略。
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肠道纤维化（IF）是一种导致肠道功能进行性减退的病理状态，是炎症性肠病（IBD）最常见的并发症（发生率超过50%）。随着IBD全球发病率急剧上升，对IF进行有效管理已成为亟待满足的临床需求。
  B) S0 m/ M9 E5 \当前的治疗方案包括美沙拉嗪、皮质类固醇、免疫抑制剂和生物制剂，尽管能够控制炎症，但在阻止纤维发生方面疗效有限。纤维化引发的梗阻常需多次手术干预，并可能导致短肠综合征及手术并发症，严重损害患者生活质量和生存率。
  k% C5 T+ J8 v4 l/ r* c* K( k% _IF的发病机制涉及细胞外基质（ECM）的过度沉积，这些ECM由病理性的终末效应细胞（肠道肌成纤维细胞）分泌。肠道肌成纤维细胞由肠道成纤维细胞在失调的肠道微环境因素刺激下转化而来，这些环境因素包括炎性细胞浸润、免疫紊乱和菌群失调。因此，针对单一靶点的干预往往难以应对IF的多因素特性，导致疗效不佳。
/ r8 o, R0 u) m0 L  n作者由此提出，有效的干预需要同时调控肌成纤维细胞并恢复肠道微环境稳态——这是一种同时靶向效应细胞和致病驱动因素的双重策略。此外，这种失调的微环境为机会性病原体艰难梭菌的定植和过度生长创造了有利条件，该菌在超过20%的IBD患者中复发。艰难梭菌产生的毒素（TcdA和TcdB）会进一步破坏肠上皮屏障并加剧炎症反应，形成恶性循环，严重恶化IBD的临床病程。万古霉素（VAN）目前仍是临床标准治疗药物，但其疗效正日益受到抗生素耐药性和肠道菌群失调加剧的挑战。[img=360,423]blob:http://www.stemcell8.cn/8b3a06ed-cf02-4d91-92ff-2ee7085f2b29[/img]
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( h) v& C: i7 H* ?( N模式机理图（图片源自 Science Advances ）
1 y7 j1 }" X  T1 uLL37是一种由37个氨基酸组成的抗菌肽，来源于cathelicidin家族，具有强大的抗炎和免疫调节特性。先前研究发现，通过灌肠给药，LL37能显著缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎（AC）以及DSS/克罗恩病（CD）双重刺激模型结肠炎的症状。
. r' k$ }: }: E$ U/ a+ jLL37对异常活化的肠道成纤维细胞表现出强烈的抑制作用，其具体机制尚未完全阐明。这些发现使LL37成为治疗IBD及其并发症极具前景的候选药物。然而，由于口服靶向递送至远端胃肠道的挑战尚未解决，LL37在IBD中的应用探索仍然有限。
3 V0 j8 ~# a" O+ ?% T仿生方法通过模拟自然生物现象，已被应用于药物递送领域。细菌素是细菌合成的抗菌蛋白或多肽，是种内和种间竞争的关键工具。在特定的时间和地点，细菌素会与细菌定植在空间上协调一致地策略性合成并释放，以发挥其作用。
! h/ q' K& e2 }( ^这种自然生物现象形成了一种简单高效的策略，即细菌将细菌素递送至靶点（BTB）。因此，受BTB策略启发，作者提出利用益生菌（兼具载体和治疗剂功能）来递送抗菌肽LL37至特定部位。作者构建了一种生物杂合复合物，在本研究中称为BTB，它整合了LL37和益生菌。这种方法在最小化递送系统复杂性的同时，实现了两种治疗剂之间的协同效应。该BTB复现了自然的“一体化”功能结构，以实现LL37的同步递送和微环境响应性释放。
! b9 i3 S4 y( P' |, w% C( N此外，越来越多的临床证据确立了益生菌在维持肠道稳态、协调黏膜免疫和增强上皮屏障完整性方面的关键作用。因此，BTB不仅在结构上整合了益生菌和生物活性肽，而且最大化了LL37和益生菌的双重效应，同时作用于效应细胞和肠道微环境，增强了协同作用。7 ^( Q# n/ @) Y. Q8 y
在本研究中，作者通过仿生细菌行为，开发了BTB作为结构与功能一体化的范例。为进一步提高BTB口服递送效率，该生物复合物被封装在保护性的海藻酸钠（Alg）外壳内。BTB-Alg治疗剂通过顺序预结合带正电荷的LL37修饰的益生菌[乳杆菌（Lac）]和带负电荷的Alg制备而成，形成了携带益生菌-多肽的共生体。* b* J+ P# e* {' n( R) j$ @
通过仿生设计，BTB-Alg实现了益生菌与LL37的精准整合，能够在时空控制组分活化的前提下，增强生物活性载荷的递送。在体内，BTB延长了益生菌-多肽组合的肠道驻留时间，同时实现了LL37的靶向释放并促进了益生菌的定植。通过整合药理学工程和多组学方法，作者证明BTB-Alg通过同时调节炎症、氧化应激、免疫激活和肠道菌群组成，恢复了肠道稳态。在小鼠模型中，该系统在IF、AC和双重刺激结肠炎中均表现出卓越疗效。
/ G% J, \! M, h/ U+ @0 d. W( m作者鉴定出一条腺苷5‘-单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）依赖性自噬通路，阐明了LL37的抗纤维化机制。该BTB-Alg具有显著的转化潜力，为IBD及相关并发症的管理提供了一个临床可实施的平台。7 t0 ?# c- w; w3 G2 t3 [+ b( a
原文链接：, |- P$ u% |: B- n0 m
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9069
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