Cell：首都医科大学王伊龙/清华大学张明君破解中枢神经系统给药百年难题

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Cell：首都医科大学王伊龙/清华大学张明君破解中枢神经系统给药百年难题：基于颅骨免疫细胞的递送途径获临床前与前瞻性临床试验支持
  k4 y; F1 {0 v来源：iNature 2026-01-18 09:183 f  U: R  [4 ^
该研究利用载药纳米颗粒（NPs）劫持头颅免疫细胞，并利用其独特的迁移机制，通过颅骨-脑膜微通道绕过血脑屏障（BBB），实现中枢神经系统药物递送。
( N- a- o* e  b5 N4 [8 I颅部免疫细胞快速进入大脑，原则上，可能为克服中枢神经系统（CNS）疾病的药物递送障碍提供变革性机会。
; F+ i' E1 w) R5 \$ J4 i& ]6 ~; A2026年1月16日，首都医科大学王伊龙及清华大学张明君共同通讯在Cell 在线发表题为“Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy”的研究论文，该研究利用载药纳米颗粒（NPs）劫持头颅免疫细胞，并利用其独特的迁移机制，通过颅骨-脑膜微通道绕过血脑屏障（BBB），实现中枢神经系统药物递送。
7 R. B3 J2 u! Q, J通过骨内注射（ICO）原位构建了NP负载免疫细胞，验证了它们在中枢神经系统扰动下的快速迁移，并靶向治疗中枢神经系统病变。与传统的给药方式相比，该策略在改善临床前卒中模型的短期和长期预后方面都取得了有希望的治疗效果。前瞻性临床试验进一步支持ICO免疫通路治疗恶性脑卒中的转化可行性。这些研究结果表明，基于颅骨的给药是一种有前景的、临床可转化的中枢神经系统药物递送途径，并强调免疫辅助转运是改善神经系统疾病治疗结果的潜在变革性策略。9 ~/ q" C9 M: R' c! O

+ W1 T% _/ k4 x* r" Q2 f; x/ G( Z长期以来，中枢神经系统（CNS）疾病有效药物的开发一直受到临床试验失败率高的困扰。一个主要的障碍是血脑屏障（BBB）对大多数药物的限制性渗透性，从而导致脑积聚不足和治疗效果不理想。同时，药物靶向缺乏特异性往往导致不良反应，由于大多数神经系统疾病的区域特异性脆弱性，这在中枢神经系统中尤其成问题。尽管最近在公开文献中提出的多种药物递送平台取得了进展，但有效的药物递送到中枢神经系统仍然是一个艰巨的挑战。
- H, G7 {5 X( G( d+ o* |免疫细胞积极参与大多数中枢神经系统疾病的发病机制，由于其固有的穿越血脑屏障和靶向中枢神经系统病变的能力，免疫细胞已成为中枢神经系统药物递送的有希望的载体。然而，基于免疫细胞的给药策略的临床转化仍然面临着一些挑战。一个主要的限制是目前的策略依赖于载药细胞的全身给药，这些细胞是体外制备的，通常是从实际患者或健康供体中分离出来的。
+ G) i; F6 y! ^! k0 i7 e+ r全身循环中的脱靶效应，以及白细胞粘附分子在血脑屏障上的低表达，往往导致载药免疫细胞有限地浸润到脑实质。此外，大量免疫细胞的输注可能引起安全性问题，包括移植物抗宿主病和移植物免疫排斥的风险。免疫排斥的可能性也可能减少注入细胞的持久性并破坏其治疗效果。最后，体外操作程序所需的复杂性和专业知识使得这些疗法的可及性和可扩展性几乎不可能。这些障碍强调了开发可替代的基于细胞的递送策略的必要性，这些策略可以在最小化相关风险的同时实现高效的中枢神经系统递送。5 u- ^4 h( Y" u+ N3 s+ y
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文章模式图（图源自Cell ）6 R" {, t) F1 n9 [' k
最近，颅骨骨髓和包裹大脑的脑膜被认为是中枢神经系统监测的关键免疫龛。这些小生境持续监测大脑免疫环境的变化，并动态调整免疫反应以维持中枢神经系统的稳态。在稳态状态下，颅骨骨髓通过颅-脑膜通道（SMCs）向脑膜补充免疫细胞。在中枢神经系统疾病中，充满疾病特异性生物标志物的脑脊液（CSF）通过SMCs直接与这些细胞结合，并促使其趋化浸润到脑实质。
5 h6 }' Y$ u) \. D与外周循环免疫细胞不同，颅骨来源的免疫细胞直接靠近大脑，并进一步表现出独特的迁移机制，可以绕过血脑屏障，通过与大脑接壤的免疫通道（即SMCs），从而能够快速靶向中枢神经系统病变。此外，颅骨骨髓中密集的免疫细胞和相对较低的流动性为体内载药细胞提供了有利的环境，从而避免了引入大量细胞或与血管内体内载药方法相关的低效率。因此，一种在这些脑邻近免疫龛中构建载药免疫细胞，利用其免疫特异性，并利用脑靶向免疫通道绕过血脑屏障以增强中枢神经系统药物递送的替代方法最近引起了研究界的广泛关注。" z6 w1 q( V; W5 v' N( B/ S9 H3 {" W
该研究用载药纳米颗粒（NPs）劫持颅免疫细胞，利用其独特的脑靶向迁移通过SMCs进行中枢神经系统药物递送。研究人员采用白蛋白NPs是因为它们通过补体调理作用对免疫细胞具有亲和性。该研究观察到在骨内注射（ICO）后免疫细胞快速内化白蛋白NPs。利用脂多糖（LPS）诱导的神经炎症模型和大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导的实验性卒中模型，该研究发现装载NP的细胞通过SMCs向大脑大量迁移，随后在CNS病变的靶神经元而不是未病变组织中显著积累白蛋白NPs。
0 n; i5 X4 F! Y2 D' c. k, K; W为了验证该策略的治疗潜力，研究人员通过静电相互作用将临床验证的神经保护nerinetide （Tat-NR2B9c和NA1）加载到白蛋白NPs上，并使用MCAO小鼠模型评估其治疗急性缺血性卒中的疗效。对比评价显示，ICO给药NA1负载NPs不仅能显著缓解急性期缺血性梗死和脑水肿，而且能长期减轻脑萎缩和神经功能缺损。值得注意的是，这些效果仅达到常规剂量的1/15，大大超过临床静脉注射（i.v.）给药。0 i# B, t! t6 v
为了评估临床转化，研究人员进行了一项前瞻性、随机、开放标签的临床试验SOLUTION (ClinicalTrials.gov识别码：NCT05849805)，以治疗恶性大脑中动脉梗死（mMCAI）患者。该试验的实际数据证明了方法的可行性和安全性，强调了其转化潜力。总之，这些发现为中枢神经系统药物递送建立了一个临床可转化的平台，利用独特的脑边界免疫机制绕过血脑屏障并实现病变特异性靶向，从而释放了中枢神经系统疾病治疗的巨大潜力。
. a5 e, @/ l. X# j* M4 M5 e清华大学张明君教授、北京天坛医院王伊龙教授为该文章的共同通讯作者，清华大学高喜泽博士、国家神经系统疾病临床医学研究中心刘向荣研究员、北京天坛医院博士生王楠星为共同第一作者。清华大学博士生崔承前、宁艾一，北京天坛医院医生刘伟明、杨沫、欧云尉，北京大学博士生邱硕文、研究员卢萌，西北工业大学副教授孙乐明、博士生雷扬和付董洁对本研究有直接贡献。
5 R; J0 j$ U4 \' d' M参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01421-7, V! W4 P1 D! l( T' V# @1 T

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