操控RAS-PI3Kα相互作用既可高效抗癌不伤糖，亦可替代胰岛素精准降糖

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Science背靠背：一把钥匙，两把锁！操控RAS-PI3Kα相互作用既可高效抗癌不伤糖，亦可替代胰岛素精准降糖( I7 J! k0 ~- |
来源：iNature 2026-01-17 14:41
) U' i& P! F+ j, VD223和D927在缺乏胰岛素的情况下促进葡萄糖的摄取。它们通过提高磷酸肌苷3-激酶α催化亚基p110α与典型小鸟苷三磷酸酶RAS蛋白以及与RRAS、RRAS2和MRAS的结合亲和力三个数量级而起作用  I6 Z- C7 }( l. W5 z
磷酸肌肽3-激酶（PI3K）在控制许多过程的受体信号传导中起重要作用，包括细胞生长和代谢。' P. v! |2 d1 |1 r" x" Q3 i  @
2025年7月24日，美国国家癌症研究实验室Frank McCormick等团队合作在Science 在线发表题为“Molecular glues that facilitate RAS binding to PI3Kα promote glucose uptake without insulin”的研究论文，在探索控制糖尿病患者血糖浓度的策略时，该研究发现了所谓的分子胶D223和D927，它们在缺乏胰岛素的情况下促进葡萄糖的摄取。它们通过提高磷酸肌苷3-激酶α (PI3Kα)催化亚基p110α与典型小鸟苷三磷酸酶RAS蛋白以及与RRAS、RRAS2和MRAS的结合亲和力三个数量级而起作用。& i. N$ G' M8 w$ l7 K
这些化合物结合到p110α的RAS结合结构域，使PI3Kα的二级结构稳定在RAS结合构象中，并与RAS残基酪氨酸-40和精氨酸-41形成直接相互作用。在体内，D927模仿胰岛素的作用：它迅速降低血糖浓度，增强正常和Zucker脂肪大鼠的葡萄糖代谢，改善1型和2型糖尿病模型中的高血糖，甚至在胰岛素缺乏的糖尿病动物中也是如此。  [) O& y" B  p
另外，2025年6月12日，南旧金山BridgeBio Oncology Therapeutics公司Pedro J. Beltran团队合作在Science在线发表题为“BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction”的研究论文，该研究发现BBO-10203是一种口服药物，共价特异性结合大鼠肉瘤（RAS）磷酸肌肽3-激酶α (PI3Kα)结合结构域，阻止其被HRAS、NRAS和KRAS激活。它抑制KRAS或PIK3CA致癌突变的肿瘤和人表皮生长因子受体2 （HER2）扩增或过表达的肿瘤中PI3Kα的激活。在临床前模型中，BBO-10203对多种肿瘤类型均有显著的肿瘤生长抑制作用，并与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK4/6）、雌激素受体（ER）、HER2和KRAS-G12C突变体抑制剂联合使用时显示出增强的疗效，包括在KEAP1和丝氨酸/苏氨酸激酶11 （STK11）突变的肿瘤中。值得注意的是，这些抗肿瘤作用在不诱导高血糖的情况下发生，因为胰岛素信号不依赖于RAS介导的PI3Kα激活来促进葡萄糖摄取。+ ~8 T# u4 I3 X, W
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磷酸肌肽3-激酶α (PI3Kα)在信号转导和胰岛素稳态的各个方面发挥着突出的作用。PIK3CA基因（编码PI3Kα的催化亚基（p110α））的激活突变在恶性肿瘤、嵌合组织过度生长综合征、静脉畸形和癫痫相关的脑异常中频率很高。因此，几种PI3Kα小分子抑制剂正在开发中，其中一种是alpelisib，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准与雌激素受体拮抗剂fulvestrant联合用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HER2−）转移性乳腺癌，这些转移性乳腺癌含有PIK3CA突变和PIK3CA相关的过度生长谱。此外，一种小分子PI3Kα激活剂已经被描述为在保护心脏组织免受缺血和再灌注损伤方面的潜在用途，在这种情况下，PI3Kα途径的急性激活促进细胞存活和组织再生。0 G0 v( s6 I! z. t+ h3 C( s
在骨骼肌、心脏和脂肪组织中，PI3Kα将胰岛素受体的信号转导到3-磷酸肌醇依赖性激酶1 （PDK1）和AKT，促进葡萄糖转运蛋白4型（GLUT4）向质膜的易位，以促进葡萄糖的摄取。这个过程的缺陷导致胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征。此外，小鼠PIK3CA基因单个等位基因的缺失会导致葡萄糖耐受不良和高胰岛素血症，这强调了PI3Kα在葡萄糖稳态和胰岛素信号传导中的核心作用。
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# ^% x1 y" j" C2 |D223和D927化合物对GLUT4易位和PI3Kα信号通路的影响（图源自Science ）
& t# }# s. Y3 z该研究发现了所谓的分子胶D223和D927，它们在缺乏胰岛素的情况下促进葡萄糖的摄取。它们通过提高磷酸肌苷3-激酶α (PI3Kα)催化亚基p110α与典型小鸟苷三磷酸酶RAS蛋白以及与RRAS、RRAS2和MRAS的结合亲和力三个数量级而起作用。0 o% ^# u6 H' M' f. o1 a
这些化合物结合到p110α的RAS结合结构域，使PI3Kα的二级结构稳定在RAS结合构象中，并与RAS残基酪氨酸-40和精氨酸-41形成直接相互作用。在体内，D927模仿胰岛素的作用：它迅速降低血糖浓度，增强正常和Zucker脂肪大鼠的葡萄糖代谢，改善1型和2型糖尿病模型中的高血糖，甚至在胰岛素缺乏的糖尿病动物中也是如此。% u' k; {1 Q3 P/ Y9 u; K3 O
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr9097% T3 p2 b; X1 p, X2 y9 \

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