Cancer Cell：张泽民院士等通过单细胞筛选发现癌症免疫治疗新靶点——ADAM12

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Cancer Cell：张泽民院士等通过单细胞筛选发现癌症免疫治疗新靶点——ADAM12
3 L4 H/ O8 h0 I/ p1.        成纤维细胞（CAF）5 d  R" o" w5 O* V
2.        ADAM12! q. T- D" v' @9 |! L8 }( k
3.        CRISPR 干扰
1 I3 O9 e. O: ]- G/ u4.        CRISPR 激活
1 W  f! h& N, i- f来源：生物世界 2026-01-19 16:42& Z8 H- Y  A/ y9 H) s. O' l
该研究通过单细胞筛选发现，ADAM12 是成纤维细胞的检查点，阻碍抗肿瘤免疫反应，ADAM12 的缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感，从而为癌症免疫治疗带来了新靶点。
! Q0 D* g, V( W4 Z* h针对癌症相关成纤维细胞（CAF）——癌症中至关重要的促肿瘤因素——的临床试验几乎都失败了。这可能归因于它们内在的功能可塑性以及其在肿瘤内异质表型背后的不透明调控回路。
; z$ d/ P" ]4 b1 r7 u2026 年 1 月 15 日，张泽民院士、北京大学王东方副研究员、席建忠教授等，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity 的研究论文。9 o6 q; L& X* g, L
该研究通过单细胞筛选发现，ADAM12 是成纤维细胞的检查点，阻碍抗肿瘤免疫反应，ADAM12 的缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感，从而为癌症免疫治疗带来了新靶点。
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在这项最新研究中，研究团队开发了一种基于互补的 CRISPR 干扰（CRISPRi）和 CRISPR 激活（CRISPRa）的 Perturb-seq 的系统性筛选方法，以筛选患者来源的成纤维细胞。
& r* n$ e$ E6 B) K# O; D- Q7 Z2 b研究团队发现，一种抗肿瘤的 I 型干扰素（IFN-I）反应相关程序被确定为对抗转化生长因子-β（TGF-β）驱动的促肿瘤肌成纤维细胞活化的首要拮抗轴。ADAM12 成为介导这种关系的一个分子检查点。
/ T$ t$ ]" {8 U/ s' ]敲除 ADAM12 会引发 I 型干扰素反应程序，将肌成纤维细胞群结构重新配置为祖细胞样状态（progenitor-like states），重振基于 T 细胞的免疫反应，并在各种小鼠模型中诱导肿瘤排斥。9 X. l; S2 P: H5 w2 @
进一步结合人类基因组数据分析，研究团队将 ADAM12 定位为成纤维细胞潜在靶点，为可行的治疗干预措施铺平了道路。
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该研究的核心发现：' y; o$ g7 \9 |; u$ [  @
利用基于 CRISPRi/CRISPRa 的 Perturb-seq 在患者来源成纤维细胞中进行大规模筛选；+ r4 l/ W% X6 L1 S0 j
将 TGF-β 依赖的 myCAF 程序转换为 IFN-I 反应状态以发挥抗肿瘤活性；: ~: R; u  N/ @# T" i+ i% B
ADAM12 缺失抑制 myCAF 并增强 T 细胞浸润；
; X0 ?8 a. X9 x$ ~1 TADAM12 缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感。  `7 p  O  s9 M$ p
论文链接：9 W- {! n/ Y) [3 Q( |$ m
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00552-5
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