浙江大学汪以真/靳明亮揭示激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体的调控新机制

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Cell Reports：浙江大学汪以真/靳明亮揭示激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体的调控新机制1 e1 M) D7 v' ]  C1 y
1.        细胞焦亡% z' w, H! t7 b" C9 |" ]4 ?& L
2.        N6-甲基腺苷（m6A）+ }/ h; t& o/ r4 b8 T
3.        NLRP3 炎症小体
! Q( X: F+ r0 j+ l3 I& W来源：iNature 2026-01-19 13:22$ G5 n/ w( W1 M. ?7 S2 g
STAT3 的药理学抑制实验与 METTL3 的催化活性挽救实验，验证了该调控通路的有效性，并证实 METTL3 介导的 m⁶A 修饰可作为炎症小体驱动性疾病的潜在治疗靶点。
1 F$ V/ l! F& i, H# g; _+ N. K; P& YNLRP3 炎症小体的激活需要转录启动与复合物组装两个过程的协同参与，但 RNA 的 m⁶A 甲基化修饰如何调控这两个步骤，目前仍不清楚。
# h2 W* o* P: f, |2026年1月11日，浙江大学汪以真、靳明亮共同通讯在Cell Reports 在线发表题为METTL3-mediated m6A on nascent RNA coordinates translational and transcriptional programs to activate the NLRP3 inflammasome in macrophages的研究论文。8 v1 w7 ^/ g) A' h+ j
本研究发现，巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体激活过程会伴随细胞内 m⁶A 修饰水平的升高，而甲基转移酶样蛋白 3（METTL3）的缺失则会抑制该激活过程。髓系细胞特异性 Mettl3 敲除小鼠在脂多糖（LPS）诱导的脓毒症、尿酸单钠（MSU）诱导的关节炎以及饮食诱导的肥胖模型中，均表现出炎症反应减轻与代谢表型改善的特征。; R9 H( \& E: r/ D9 T5 u, K! q8 m
通过整合chrRNA-seq、KAS-seq、chrRNA-MeRIP-seq分析，本研究证实：METTL3 可在新生 Jak1、Nlrp3 及 Il1β RNA 的共转录过程中引入 m⁶A 修饰；同时 METTL3 能够调控基因的动态转录与染色质可及性，并特异性维持 Nlrp3/Il1β 基因的转录活性。YTH 结构域家族蛋白 1（YTHDF1）介导的 Jak1 mRNA 翻译过程，可激活 JAK1-STAT3-C/EBPβ 信号轴，进而启动 Nlrp3/Il1β 的转录；而 Nlrp3/Il1β mRNA 的 m⁶A-YTHDF1 依赖性翻译则会放大蛋白表达量，最终形成 “转录 - 翻译” 偶联调控环路。
! V* i$ ~4 g9 `0 c/ ]2 B! VSTAT3 的药理学抑制实验与 METTL3 的催化活性挽救实验，验证了该调控通路的有效性，并证实 METTL3 介导的 m⁶A 修饰可作为炎症小体驱动性疾病的潜在治疗靶点。# Q3 [4 M! Z7 F5 M
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炎症小体是一类特殊的多蛋白复合物，在机体应对病原体入侵和组织损伤的固有免疫应答中发挥关键作用。经典的炎症小体由模式识别受体、效应蛋白半胱天冬酶- 1（caspase-1）以及含CARD 结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）构成。5 I* U, y( ]% ~6 j& }, i% p
激活后，这些模式识别受体形成聚合物，随后招募ASC和前半胱天冬酶-1组装成炎症小体，最终激活半胱天冬酶-1。一旦激活，caspase-1具有双重功能。其一，对促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体进行剪切，促进二者的成熟与释放；其二，剪切GSDMD蛋白，使其N 端活性片段得以释放。% E5 l& c0 I/ n6 y% {0 }) F
该活性片段可在细胞膜上形成孔道，诱导一种被称为“细胞焦亡”的程序性细胞死亡。NLRP3炎症小体是目前研究最为深入的炎症小体亚型，其过度激活与自身免疫性疾病及炎症性疾病的发生密切相关。
8 M+ b* T' l8 |! c+ P* r/ SN6-甲基腺苷（m6A）是真核mRNA中最丰富的内部修饰。近年来，研究表明它在转录后水平广泛调控NLRP3炎症小体活性。现有研究证实m⁶A修饰的“写入蛋白-读取蛋白-擦除蛋白”调控轴可在多种病理场景下，通过转录后调控机制对NLRP3炎症小体的活性产生深远影响。
  d. h2 R) t; ]但目前尚不清楚的是，在巨噬细胞NLRP3炎症小体活化过程中，m⁶A修饰是否也能以共转录调控的方式参与染色质重塑与新生RNA的转录，以及新生RNA上的m⁶A修饰标记如何被识别，从而启动炎症小体相关基因的转录。
$ A( o# B5 Y, n2 d& l尽管已有研究表明，METTL3可通过影响染色质状态、结合启动子元件并在新生RNA上引入m⁶A修饰，直接调控基因转录，但这些调控机制在巨噬细胞炎症小体活化过程中是否发挥作用、具体作用方式如何，目前仍有待阐明。本研究旨在对上述科学问题展开深入探究。8 ?% i7 s8 ]8 \7 C1 U) p: H

& {3 f) o" }7 j$ Y- N! f图形摘要（摘自Cell Reports）
: o% M8 ^7 n+ \# o- r1 l本研究整合染色质结合RNA测序（chrRNA-seq）、chrRNA-MeRIP测序、KAS-seq、多聚核糖体谱分析、RNA荧光原位杂交（RNA-FISH）共定位实验及功能挽救实验，构建出巨噬细胞NLRP3炎症小体活化过程中染色质-转录-翻译的整合调控图谱。9 c) ?& V! y, J( f4 o
研究发现，在炎症刺激条件下，METTL3可在新生RNA上引入m⁶A修饰，其中以Jak1、Nlrp3及Il1β基因的转录本为主要修饰靶点。Jak1mRNA上的m⁶A修饰可被YTHDF1识别，进而促进其与多聚核糖体的结合及翻译过程，激活JAK1-STAT3信号通路，驱动C/EBPβ介导的Nlrp3与Il1β基因转录。与此同时，m⁶A-YTHDF1调控轴可直接促进Nlrp3与Il1βmRNA的翻译，在转录启动后进一步放大蛋白的表达量。, ~1 {+ M7 K' `& G, M( M
敲除METTL3后，细胞全基因组范围内的染色质可及性显著增加，广泛的转录抑制状态得以解除，但Nlrp3与Il1β基因的转录水平却出现选择性下调。针对这一“解偶联”现象，本研究提出分级调控模型予以解释：在炎症刺激条件下，METTL3-m⁶A调控轴负责调控全基因组范围的转录活性；而Nlrp3/Il1β基因转录的选择性下调，则是源于依赖m⁶A修饰的JAK1-STAT3-C/EBPβ信号通路激活不足——该信号通路的激活状态直接决定了上述基因能否有效转录。
! G0 U7 N2 N" R4 J最后，本研究利用髓系细胞特异性Mettl3条件性敲除小鼠及STAT3抑制剂处理的小鼠模型，结合脓毒症、尿酸单钠（MSU）诱导的关节炎及肥胖相关慢性炎症模型，从体内实验层面证实METTL3-m⁶A-JAK1-STAT3-C/EBPβ调控轴是控制NLRP3炎症小体介导炎症反应的关键通路。6 t2 J# L/ E  ?& t. m: r8 \  j
原文链接：10.1016/j.celrep.2025.116808, E# q) ^* u& g+ ^  e- ?
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