Adv Sci：海军军医大学史建刚等团队发现减轻椎间盘退变的潜在新策略

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Adv Sci：海军军医大学史建刚等团队发现减轻椎间盘退变的潜在新策略
0 |3 m( Z- E" P0 I: |; v1.        铁死亡
  S- {- D  l" n: b2.        椎间盘退变（IVDD）
$ X7 A. s: _  Q% P3.        CRISPLD2
* D2 f* m! g  ]' Y* F3 L  T% T8 S, x来源：iNature 2026-01-20 17:18, z1 r% p; B2 O8 }- i$ o" O' k& d
本研究阐明了CRISPLD2在调控椎间盘退变过程中氧化应激诱导铁死亡的关键作用，提示靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A信号轴，有望为预防椎间盘退变、缓解椎间盘源性疼痛提供新的治疗策略。
$ G& P# p/ p  d. r/ O椎间盘退变（IVDD）是慢性腰背痛的主要诱因，但其分子机制仍未明确。  _; W5 m, V" @& N$ V! Z; M8 T
2026年1月9日，海军军医大学史建刚、王元、孙凯强、四川大学华西医院雍鑫共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为CRISPLD2 Attenuates Intervertebral Disc Degeneration by Suppressing Oxidative Stress-Induced Ferroptosis through the miR-548I-IL17A Axis的研究论文。
+ @5 _' d, R9 U9 r7 m/ B5 G本研究证实，富含半胱氨酸分泌蛋白LCCL结构域蛋白2（CRISPLD2）是椎间盘退变过程中维持髓核细胞（NPCs）稳态的关键调控因子。单细胞转录组测序（scRNA-seq）结果显示，退变髓核细胞亚群中，铁代谢与脂质过氧化相关通路呈现富集状态。NPC CRISPLD2敲低导致氧化还原平衡失衡、过氧化脂升高和铁过量积累，促进氧化应激诱发的铁剥夺和椎间盘退化。# g7 G. |# T) |' H% c
机制上，研究鉴定出CRISPLD2-miR-548I-IL17A信号轴调控着椎间盘退变过程中的铁死亡：CRISPLD2缺乏与miR-548I表达降低相关，伴随IL17A上调，从而增强炎症和氧化应激反应。6 c- y/ Y' {% m/ X
体内，敲低CRISPLD2可诱导小鼠出现自发性椎间盘退变，并提高其疼痛敏感性；而恢复CRISPLD2表达或抑制IL17A活性，则能够减轻铁死亡、提升髓核细胞存活率。在腰椎不稳模型与针刺损伤模型中，腺相关病毒（AAV）介导的CRISPLD2过表达可有效缓解椎间盘退变，减少氧化应激诱导的铁死亡，恢复椎间盘组织完整性。, u& R2 J% e; \9 N) }$ E8 k
综上，本研究阐明了CRISPLD2在调控椎间盘退变过程中氧化应激诱导铁死亡的关键作用，提示靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A信号轴，有望为预防椎间盘退变、缓解椎间盘源性疼痛提供新的治疗策略。+ T" u0 Q9 ~, D5 h% W/ U; V/ }) A
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椎间盘变性（IVDD）是腰痛（LBP）的主要原因之一，严重影响生活质量并带来重大社会经济负担，构成全球重大健康挑战。IVDD的发病机制多因素。其中，炎症失调被认为是关键驱动因素。在IVDD早期，外部刺激以及内部风险因素会刺激髓核细胞（NPC）分泌促炎介质，从而建立慢性炎症微环境。  n5 F, V- J! E. [6 }
这种炎症环境导致细胞外基质（ECM）稳态被破坏，表现为合成代谢成分表达减少，以及分解代谢酶和带有血栓质质基序的反整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）上调。因此，针对炎症的关键调控因子恢复ECM平衡具有潜力，成为治疗IVDD的有前景的策略。( R5 `* g; b7 A& a) L0 ?3 |+ Y
富含半胱氨酸的分泌蛋白LCCL结构域2（CRISPLD2）是一种免疫调节蛋白，以其抗炎特性及参与多种生理过程而闻名。结构上，CRISPLD2包含一个保守的LCCL结构域，参与调控Toll样受体4（TLR4）介导的信号通路，最终抑制炎症级联反应。/ H, c( I! _. h
既往研究表明，在小鼠脓毒症模型中，高迁移率族蛋白1（HMGB1）可上调CRISPLD2 的表达，而 CRISPLD2 反过来会减弱 HMGB1 介导的炎症反应，这提示其在免疫调控中存在负反馈机制。此外，CRISPLD2在多种炎症相关疾病中均表现出抗炎效应。但在椎间盘退变的病理背景下，CRISPLD2在调控椎间盘炎症中的具体作用及潜在机制，目前仍有待阐明。
: N' F6 c7 [1 W& }铁死亡是一种新近被发现的调控性细胞死亡方式，其核心机制为铁离子蓄积与细胞膜脂质发生过氧化反应，进而破坏细胞膜完整性，最终导致细胞死亡。近期研究证据表明，铁死亡参与了椎间盘退变的发生发展过程。
7 ^- `: P$ d! j" y5 e; w& m研究显示，与椎间盘退变密切相关的氧化应激和高同型半胱氨酸血症，均会抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，GPX4是髓核细胞中抑制铁死亡发生的关键抗氧化酶，其功能受抑会进一步促进铁死亡进程。氧化应激与铁死亡因病理过程相似而存在紧密关联，二者之间的相互作用在多种疾病中已有相关研究报道。前期研究证实，泛素特异性蛋白酶11（USP11）与沉默信息调节因子3（SIRT3）的相互作用可通过调控氧化应激诱导的铁死亡，参与椎间盘退变进程。& E, {, h5 o, q. y: I4 X& |
另有最新研究发现，CRISPLD2在单核细胞中高表达，且可能参与铁死亡的调控。但在椎间盘退变进展过程中，CRISPLD2是否参与氧化应激与铁死亡的相互作用，以及该调控作用的分子机制，目前尚未明确。
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( b# z2 I7 F! ^7 x3 i6 S Crispld2过表达可缓解椎间盘变性及疼痛相关行为，这些行为在体内通过IL-17A过表达可逆转（摘自Advanced Science）/ _7 R* _- C+ a
本研究中确认CRISPLD2为NPC稳态的关键调节因子，减轻氧化应激诱导的铁凋亡，防止IVDD中过度细胞损伤。机制性研究显示，CRISPLD2通过调节铁凋亡相关的生物标志物和炎症通路发挥保护作用。8 Z' \4 y, d! x, e
研究发现了一个CRISPLD2相关的miR-548I-IL17A轴，作为该过程的关键介质，凸显了炎症与铁剥离症在IVDD发病机制中的相互作用。研究发现为IVDD的分子机制提供了新颖见解，并表明靶向靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A轴可能是预防椎间盘变性、缓解椎间盘源性疼痛的有前景治疗策略。
6 x4 r( v$ ~# L$ A) u9 S' z. {$ i0 k5 L原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202516477
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