CMI：上海交通大学李华兵等团队合作解码巨噬细胞命运的翻译后开关

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CMI：上海交通大学李华兵等团队合作解码巨噬细胞命运的翻译后开关：tRNA修饰增强STING信号，打造更强抗癌武器
0 T2 ?, ]; L* ?  ?* y  H* g3 }1.        巨噬细胞（TAMs）; G' k- y) M7 h0 W$ L: a, b
2.        酶Trmt61a
; j  M- e0 ?! w. @3.        tRNA m1A修饰+ H* L% ^9 d; C# {
来源：iNature 2026-01-20 15:39" j4 k3 a& d  S, `& Q
该研究结果揭示了巨噬细胞中tRNA m1A修饰的一种新的调控机制，突出了靶向巨噬细胞中tRNA m1A修饰的抗肿瘤治疗潜力。) L" Y# y0 j1 B: `* I- f/ V7 J9 S
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展中起着至关重要的作用。然而，TAMs转录后调控的机制在很大程度上仍然未知。6 ?: H+ i' r3 e0 B7 \; ]0 H
2026年1月14日，上海交通大学李华兵、叶幼琼、胡伟国、浙江大学张进及复旦大学竺向佳在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为tRNA m1A modification orchestrates STING translation in macrophages to enhance antitumor immunity and CAR-macrophage immunotherapy的研究论文，该研究证明tRNA N1-甲基腺苷（m1A）修饰的“写入”酶Trmt61a在肿瘤微环境的促炎巨噬细胞中高表达。
. U7 h$ s" v; s( A4 S" q该研究建立了Trmt61a的条件敲除（KO）小鼠，观察到巨噬细胞中Trmt61a的缺失显著促进了肿瘤的生长。在机制上，该研究发现m1A维持STING的翻译，增强巨噬细胞中STING-TBK1-IFN-β信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。该研究进一步生成了过表达TRMT61A的人iPSC来源的CAR-巨噬细胞，并证明了人TRMT61A在体内有效促进抗肿瘤CAR-巨噬细胞治疗。
% H: ~" i8 M. n总之，该研究结果揭示了巨噬细胞中tRNA m1A修饰的一种新的调控机制，突出了靶向巨噬细胞中tRNA m1A修饰的抗肿瘤治疗潜力。0 n$ g5 R& h8 \* Q3 S

2 ?. z- C5 c3 j6 Y肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是浸润肿瘤微环境（TME）的主要免疫细胞群。临床前研究表明，通过消融或从肿瘤到抗肿瘤状态的重编程靶向TAMs在肿瘤免疫治疗中显示出前景。作为一个具有显著功能可塑性的异质群体，TAMs可以在TME刺激下改变其表型。内源性I型和II型干扰素（IFNs）在抗肿瘤免疫中的重要性已得到充分证实，干扰素信号在巨噬细胞的激活和极化中起着关键作用。& i3 y$ [+ F5 Y2 g7 w2 A
先前的研究报道，肿瘤细胞来源的DNA通过激活巨噬细胞和树突状细胞（DCs）中的cGAS/STING通路诱导干扰素-β (IFN-β)的产生，从而导致抗肿瘤免疫。尽管有这些发现，是否存在一种抗肿瘤巨噬细胞重编程的全局高效调控机制仍不清楚。
, q/ }. C. X' w- G: K$ y* Q; E转运RNA （Transfer RNA, tRNA）解码在翻译调控中起着基础性作用，与tRNA的各种化学修饰密切相关。tRNA 58位高度保守的N1-甲基腺嘌呤（m1A） （tRNA m1A）对于维持tRNA稳定性和促进翻译起始和延伸至关重要。tRNA m1A修饰的安装是由表征良好的m1A甲基转移酶复合物进行的，该复合物由催化组分TRMT61A和RNA结合组分TRMT6组成。相反，去甲基化酶ALKBH1和ALKBH3可以去除m1A修饰。. z) X6 D' X3 g

5 J4 X5 i- b6 v8 i示意图显示Trmt61a促进巨噬细胞中STING翻译，并通过STING-TBK1-IFN-β信号直接抑制肿瘤生长（图源自Cellular & Molecular Immunology ）
4 r5 i3 ~$ a  A" B/ V5 `在T细胞中的研究表明，TRMT61A介导的tRNA m1A安装增强了T细胞激活时早期应答基因对应的早期上调tRNA亚群的表达，从而通过高效的早期蛋白合成促进T细胞克隆扩增。此外，tRNA m1A修饰通过调节胆固醇生物合成增强CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力。- U1 Q! S. A$ Z1 |* Q
然而，tRNA m1A修饰的体内生物学功能仍未得到充分研究，tRNA m1A修饰，特别是在肿瘤免疫的背景下，在很大程度上仍然未知。; H# I& j4 X& x# \' |
m1A甲基转移酶的异常表达在多发性恶性肿瘤中有报道。例如，Wang等人在肝细胞癌（HCC）患者肿瘤组织和肝癌干细胞（CSCs）中发现tRNA m1A修饰显著增加。他们报道tRNA m1A修饰通过调节PPARδ的翻译驱动肝脏肿瘤发生，从而触发胆固醇代谢。; }! w0 |. G" Q3 ^
最近，En-Wei等人报道了TRMT6在人类结直肠癌（CRC）组织中的高表达，并揭示了TRMT6介导的tRNA m1A修饰作为翻译检查点在CRC细胞中加速组蛋白合成中的致癌作用。与此一致，所有四种m1A甲基转移酶在结直肠癌中的上调。值得注意的是，这些m1A甲基转移酶的表达与免疫抑制细胞的浸润之间存在很强的相关性。这些发现提出了tRNA m1A是否调节肿瘤浸润免疫细胞，特别是巨噬细胞的生物学功能，以及tRNA m1A如何影响巨噬细胞表型和肿瘤免疫的问题。( L! J2 m: E! t. O1 D
该研究证明了tRNA m1A修饰的“写入”蛋白Trmt61a在TME的促炎巨噬细胞亚群中富集。巨噬细胞中Trmt61a的缺失会削弱其自身的抗肿瘤能力，从而促进体内肿瘤的发生。重要的是，TRMT61A过表达可有效增强人 iPSC来源的CAR-巨噬细胞的抗肿瘤能力。; Q7 A' z* @8 }7 e+ S; S
从机制上讲，Trmt61a介导的tRNA m1A修饰对于巨噬细胞中有效的蛋白质翻译至关重要，特别是对于STING，这对于巨噬细胞在TME内感知和迅速反应的能力至关重要。总之，该研究结果揭示了Trmt61a介导的tRNA m1A修饰在巨噬细胞中的体内免疫功能，并通过RNA表观遗传修饰揭示了巨噬细胞新的翻译控制。, @' V1 s6 x6 B* m7 F% m0 J. R' `
参考消息：8 h+ C7 c! [& f- B
https://www.nature.com/articles/s41423-025-01383-7+ h/ F. p1 V2 F) `7 H9 C
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