广州医科大学翁桁游等团队合作发现Nat10调控协调造血干细胞祖细胞的命运决定的新机制

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Sci Adv：广州医科大学翁桁游等团队合作发现Nat10调控协调造血干细胞祖细胞的命运决定的新机制7 r0 z: {1 M% w" J
1.        RNA修饰  p/ W# N" M9 E2 B' o
2.        造血干细胞（HSCs）, A" `" w! z5 z' T, R9 c
3.        Nat10
; T6 B$ u, h; p# ]4 \来源：iNature 2026-01-22 15:03: Q8 r, G' ]8 L9 F: ?" t7 N7 q
该研究结果表明，Nat10通过ac4C依赖的转录因子翻译调控来协调造血过程，从而建立了一个对HSC维持和功能至关重要的表观转录组-转录组调控轴。- L7 M7 Q8 F& f9 t" t! W( _* @7 ?
表观遗传调控对于平衡造血干细胞（HSC）的自我更新与分化、从而维持造血稳态至关重要。尽管Nat10介导的RNA ac4C修饰已被证实参与恶性造血过程，但其在正常造血中的作用尚不清楚。) R) _# n1 y; L- u) B3 C* v
2026年1月7日，广州医科大学翁桁游和中山大学黄慧琳共同通讯在Science Advances 在线发表题为Nat10-mediated ac4C epitranscriptomics orchestrates hematopoietic stem/progenitor cell fate determination via translation control的研究论文。7 G( H  L% i! Y% Y1 q7 B: @9 h
该研究开发了ULAC-seq技术，以绘制稀有造血干细胞/祖细胞（HSPC）中的ac4C修饰图谱，揭示了动态且具有细胞类型特异性的ac4C修饰模式，该修饰在巨核细胞-红系祖细胞（MEP）中达到峰值，并与Nat10表达水平升高相关。敲除Nat10会破坏HSC的自我更新能力并阻滞MEP分化，导致胚胎期及出生后造血功能衰竭。! k2 I- n! m+ ^) ~" F, G6 h
从机制上讲，Nat10将ac4C修饰沉积在编码关键造血转录调控因子（例如Nfix）的信使RNA（mRNA）上，从而增强其翻译效率。Nat10缺失会降低Nfix蛋白水平，并抑制其调控HSPC命运的靶基因（例如Mpl）的表达；而重建Nfix表达则可挽救Nat10缺失型HSPC的集落形成缺陷。总之，该研究结果表明，Nat10通过ac4C依赖的转录因子翻译调控来协调造血过程，从而建立了一个对HSC维持和功能至关重要的表观转录组-转录组调控轴。
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6 f) J5 z9 p& |9 [" ^造血干细胞（HSCs）通过自我更新与谱系特异性分化之间的精密调控平衡，维持终生的血液生成。这一层级化过程始于HSC向多能祖细胞（MPPs）的分化，随后定向分化为谱系特异性祖细胞，包括共同髓系祖细胞（CMPs）、粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）、巨核细胞-红细胞祖细胞（MEPs）以及共同淋巴祖细胞（CLPs）。% o+ ^! @; G, T  v% |
RUNX1、PU.1、GATA1和GATA2等转录因子（TFs）是此调控过程的核心，它们通过激活或抑制谱系特异性基因程序来调控HSC的维持与分化。新近证据表明，转录因子在蛋白质水平的定量调控最终决定了造血干/祖细胞（HSPCs）的命运抉择。然而，调控转录因子蛋白质丰度的机制仍知之甚少。
5 I2 E9 h9 s- A. q除转录调控外，RNA修饰已成为造血过程中基因表达的关键调控因子。例如，N6-甲基腺苷（m6A）的“写入”蛋白METTL3和METTL14、“擦除”蛋白ALKBH5以及包括YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1和IGF2BP2在内的“阅读”蛋白，通过影响mRNA稳定性、翻译及microRNA加工，参与调控HSC命运和造血分化。尽管取得了这些进展，其他类型RNA修饰在正常造血中的作用在很大程度上仍未得到探索。
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; G2 c1 j( R: y: |模式机理图（图片源自Science Advances ）4 G! w0 E. E1 T1 I9 W& K# l
N4-乙酰胞苷（ac4C）是存在于tRNA、核糖体RNA（rRNA）和mRNA上的唯一RNA乙酰化修饰，由N-乙酰转移酶10（NAT10）催化形成。近期研究报道，Nat10介导的ac4C通过调控核心多能性因子OCT4、染色质伴侣ANP32B或核受体NR2F1的mRNA稳定性，在人胚胎干细胞的自我更新、谱系分化及多能性重编程中发挥关键作用。
# q% t: B; M% s$ K此外，本课题组先前研究表明，NAT10介导的mRNA ac4C修饰可促进丝氨酸转运蛋白SLC1A4以及转录调控因子HOXA9和MENIN的翻译，从而对白血病的发生及白血病干细胞的维持至关重要。然而，Nat10与ac4C在HSC及正常造血中的作用尚不清楚。4 m) N7 g/ r0 c8 b+ X
本研究开发了一种名为超低起始量乙酰化RNA免疫沉淀测序（acRIP-seq）的高灵敏度测序方法（ULAC-seq），该方法仅需纳克级输入RNA，可用于绘制小鼠HSPC各层级中的ac4C表观转录组图谱。作者借此揭示了HSPC中存在动态变化的ac4C表观转录组。
# L" c2 ?7 I7 K: |5 F% t6 Z, R进一步研究发现，Nat10介导的ac4C通过调控关键转录因子（如Nfix）的蛋白质水平，在HSPC的维持与分化中扮演关键角色。总之，该研究确立了ac4C作为转录因子驱动的造血稳态的关键表观转录组调控因子，从而将RNA乙酰化修饰与HSC命运决定联系起来。; `, y9 W: w+ \; S+ k
原文链接：$ T7 x( b$ g3 m$ w7 }' E+ y
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady0301
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