擒住“肿瘤帮凶”，新型抗体为免疫疗法“破阻”，有望癌症患者重获生机

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Nat Med：擒住“肿瘤帮凶”，新型抗体为免疫疗法“破阻”，有望癌症患者重获生机
( s" ]* e) P/ R1.        单抗/ W3 G) ^/ g4 g, ^7 \* Z5 z
2.        免疫耐受2 ]$ h; b! S2 ~7 o
3.        TGF-β1
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来源：生物谷原创 2026-01-22 14:52& d& Z# Y  K" ^; O0 r
来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们进行的I期DRAGON试验结果展示了一种名为linavonkibart的全新单克隆抗体，有望成为破解免疫治疗耐药难题的“钥匙”。
7 ^! [$ v2 W; u1 u2 ^免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的问世，堪称肿瘤治疗领域的一场革命，为无数晚期癌症患者带来了长期生存的希望。然而，一个残酷的现实是，仅有约20%-30%的患者能从中显著获益，而超过半数的患者要么初始无应答，要么在治疗一段时间后产生耐药。如何克服耐药，让更多患者“拥抱”免疫治疗的疗效，是当前肿瘤学最紧迫的挑战之一。" V) j: N9 Q# u) F% G4 l
科学家们一直在寻找耐药背后的“元凶”。近年来，转化生长因子-β1这个蛋白质逐渐进入视线。它被形象地称为肿瘤微环境中的“免疫抑制大师”，既能帮助肿瘤细胞“伪装”逃避免疫系统攻击，又能“策反”免疫细胞使其失去战斗力，是导致免疫疗法失效的关键机制之一。然而，靶向TGF-β并非易事，此前针对它的药物常因严重的毒副作用而折戟沉沙。如今，一项突破性的I期临床研究带来了转机。5 Y- ^/ V1 {% d0 z6 B
近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们进行的I期DRAGON试验结果展示了一种名为linavonkibart的全新单克隆抗体，有望成为破解免疫治疗耐药难题的“钥匙”。: `# a; ]% }7 F. S
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为何靶向TGF-β1如此困难？亮点何在？
, E1 R# ^+ g( WTGF-β家族有多个成员（β1， β2， β3）。TGF-β1是促进肿瘤生长和免疫逃逸的“坏分子”，而TGF-β2和β3却是维持心脏、血管等正常生理功能所必需的“好公民”。过去的药物就像“地毯式轰炸”，不加区分地同时抑制三者，结果在攻击肿瘤的同时，也严重损伤了正常组织，导致无法耐受的毒性（如不可控制的心血管事件和出血），这成了该领域长期无法逾越的障碍。
0 y' v9 D" r: K" \0 q4 Z; |9 J7 PLinavonkibart的最大亮点在于其“精准”和“智慧”：* O  U# m$ x, Y4 |/ m6 j
（1）首创选择性：它是全球首款全人源、选择性靶向潜伏态TGF-β1的抗体。它像一把“智能锁”，只精准结合并锁住处于“关闭”状态的TGF-β1，阻止其被激活，而对TGF-β2和β3“视而不见”。这种选择性理论上能大幅降低毒性。
8 e, C2 q  Q( Z) L6 ?（2）全人源设计：抗体完全由人类自身的抗体结构组成，极大地降低了被人体免疫系统识别为“外来物”而产生抗药抗体的风险，提升了药物的安全性和潜在长期疗效。
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B部分剂量扩展中的临床疗效1 K8 \- M& T. F, v* }
关键数据：安全有效，为耐药患者打开新窗
) l+ K' n  T. V+ a. RDRAGON试验分为三部分：A1（单药剂量递增）、A2（联合帕博利珠单抗剂量递增）和B（联合剂量扩展）。
3 E" O$ L- C, X- A/ V（1）安全性可控：在总计112名患者中，linavonkibart联合帕博利珠单抗总体安全性良好，副作用谱与帕博利珠单抗单药治疗基本一致，仅皮肤反应被确定为新增风险。未观察到任何剂量限制性毒性或4/5级治疗相关严重不良事件，也无细胞因子释放综合征或输液中断发生。这初步验证了其选择性设计在安全性上的优势。/ O& F4 X1 j$ g* \2 ?
（2）疗效鼓舞人心：在78名对既往抗PD-1治疗耐药的晚期患者中，联合治疗显示了令人振奋的抗肿瘤活性：1）肾透明细胞癌：客观缓解率高达 20.0%（对于多线治疗失败的患者，这一数据极具意义）。2）黑色素瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌：客观缓解率分别为18.2%、9.1%和9.1%。探索性生物标志物分析还为肾透明细胞癌患者提供了潜在的疗效预测标志物，有助于未来精准筛选最可能获益的人群。4 {* v9 X( E' h% t
Timothy Yap教授表示，这是一项非常令人兴奋的试验，因为我们长期以来一直试图有效靶向这个蛋白质，这可能是帮助患者克服耐药、进一步从免疫疗法中获益的重要一步。0 p7 k7 Z. G0 \5 g( H3 |8 k
该研究的亮点：
5 l9 _# W- `: ?# E. D4 d（1）直击临床痛点：研究精准聚焦于“抗PD-1治疗耐药”这一临床最棘手的问题，为束手无策的患者群体带来了新的希望。
; r- W6 d- `$ |  {4 O" }; E: j（2）“老靶点，新智慧”：不是放弃TGF-β这个已验证的靶点，而是通过革命性的选择性抑制策略，巧妙地绕开了之前的毒性陷阱，体现了转化医学的智慧。# J/ C3 C9 H& `% m
（3）初步验证“增效不减安”：在强效联合免疫治疗时，保持可接受的安全性，是任何新方案能否走向临床的基石。该研究的初步安全性数据为此奠定了基础。+ B+ d/ i8 E& J5 _/ S
尽管I期结果积极，但我们必须清醒认识到，这仍是早期研究。药物的长期安全性、在更大规模人群中的疗效确认，都需要后续II/III期临床试验来验证。从新靶点确认到药物上市，通常需要数年甚至十年时间。但DRAGON试验无疑为这条艰难的道路点亮了一盏明灯，通过精巧的药物设计有可能“驯服”那些曾经令人望而生畏的靶点，从而为攻克肿瘤免疫耐药这座堡垒提供了新的武器和战术思路。（生物谷Bioon.com）  r* U/ i. p* Y0 C( t; _* m$ L
参考文献：8 P4 \, x  Y, `/ ^
Yap, T.A., Sweis, R.F., Vaishampayan, U. et al. Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-025-04157-w
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