Science：开启肥胖炎症的分子开关指向新的治疗靶点

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Science：开启肥胖炎症的分子开关指向新的治疗靶点
. u/ d1 x+ Q6 Y9 O1 s& V4 S来源：生物谷原创 2026-01-22 11:35; v* a' ]; w4 y
该研究确定了线粒体酶CMPK2是健康、瘦削的人类和小鼠中线粒体DNA重新合成和NLRP3炎症小体激活所必需的。这些新发现揭示了肥胖如何绕过这条通路，重新连接核苷酸代谢以维持炎症。1 {/ O7 H# T% h& y# u+ k# T3 l
全球近9亿成年人（约八分之一）患有肥胖症（定义为身体质量指数至少为30）。不受控的低度炎症是肥胖的一个标志，导致了许多慢性疾病。由德克萨斯大学西南医学中心研究人员领导的团队揭示了一条将肥胖与全身性炎症联系起来的分子通路，为长期以来关于肥胖为何增加2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝疾病和某些癌症风险的问题提供了关键见解。这项发表在《科学》杂志上的研究，确定了一个触发这种炎症的分子"开关"，并指出了潜在的新治疗靶点。0 g* D! N7 g5 i& {0 I
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"长期以来人们都知道肥胖会导致不受控的炎症，但没有人知道其背后的机制。我们的研究为这种炎症为何发生以及我们如何可能阻止它提供了新的见解，"德克萨斯大学西南医学中心免疫学助理教授Zhenyu Zhong博士说。Zhong博士与其实验室前博士后研究员Danhui Liu博士共同领导了这项研究。; t( C# @0 Z. D. y9 b/ i
炎症如何在肥胖中被触发# u: A/ M) B# V  B& [+ t9 d
这种"无菌"炎症——在没有细菌或病毒感染的情况下发生——主要由一种名为NLRP3的炎症小体驱动。NLRP3是一种存在于称为巨噬细胞的免疫细胞中的多蛋白复合物。
* V5 q, k& l; ^: ?. |9 aNLRP3将称为炎症细胞因子的分子从未成熟状态转化为成熟状态，当巨噬细胞将其排出时，这些成熟细胞因子会刺激炎症。但肥胖是否以及如何影响NLRP3的活性，在很大程度上是未知的。
/ D2 c# M0 ]4 d* m& r* [2 _为了研究这个问题，Zhong博士及其同事比较了从瘦削和肥胖的人类志愿者以及喂食正常饮食和高脂肪饮食的小鼠体内分离出的巨噬细胞。在来自肥胖患者的巨噬细胞和喂食高脂肪饮食的小鼠巨噬细胞中，NLRP3都表现出过度活化。3 Y: ?6 o: G0 @' j9 x

& L# C6 f: A& M+ H" T研究人员还观察到一个令人惊讶的现象：在这两组细胞中，线粒体（作为细胞内动力发生器并拥有自身遗传物质的细胞器）中存在异常大量的DNA。+ Q% b! O6 Z& X1 w/ @' I  C
这些额外的线粒体DNA（mtDNA）大部分被氧化，这是细胞在压力下常常产生的一种受损形式。当研究人员使用一种化学物质阻止氧化的线粒体DNA附着到NLRP3炎症小体上时，其过度活化就停止了。8 l* s7 I) _1 f% E9 p' K. q3 r: Q
发现SAMHD1酶的作用3 ?" S6 o% j& o% m. ~/ c
为了更好地理解为什么肥胖患者的巨噬细胞会过度产生氧化的线粒体DNA，研究人员在细胞的细胞质中寻找线索。他们发现了过量的脱氧核苷酸，这是构成DNA的基本单元。, ]3 M, J# J; W8 R) H5 v9 d
进一步的研究表明，一种负责降解多余核苷酸的酶（SAMHD1）被磷酸化了——这种化学修饰关闭了该酶的活性。- f9 r/ P, c' m4 i) A
在小鼠——甚至在斑马鱼（一种与人类共享70%基因的物种）中——删除SAMHD1基因导致了相同的现象。在这些动物中，研究人员发现在巨噬细胞的细胞质中存在过量的脱氧核苷酸、氧化的线粒体DNA增加以及NLRP3炎症小体过度活化。这些情形导致许多小鼠患上2型糖尿病和脂肪肝疾病。
  ?, M) p' l9 @% B: ^( C对未来治疗的启示
, g# {7 H% F5 {" }. A3 ?这项研究建立在Zhong博士先前发表在《自然》杂志上的研究基础之上，该研究确定了线粒体酶CMPK2是健康、瘦削的人类和小鼠中线粒体DNA重新合成和NLRP3炎症小体激活所必需的。这些新发现揭示了肥胖如何绕过这条通路，重新连接核苷酸代谢以维持炎症。
  {" N; W3 I* A. o& n, J" hZhong博士表示，新发现表明肥胖中的炎症是通过由SAMHD1磷酸化启动的分子级联反应发生的。研究这种磷酸化为何发生将是未来研究的一个主题。: @) [4 `7 C, a
同时，Zhong博士说，找到去除这种磷酸化、阻止脱氧核苷酸运输到线粒体，或者阻断氧化的线粒体DNA与NLRP3之间相互作用的方法，可能会减轻炎症，从而减少肥胖中炎症相关疾病的发生。（生物谷Bioon.com）- N" l1 b0 V+ s' |3 z% U# Z) }
参考文献：
' ^1 [, N6 ?2 Q9 x& ]Danhui Liu et al, Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adq9006.2 V' V) d' ~1 i* K3 h

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