PNAS：华中科技大学田代实/秦川发现驱动缺血性白质损伤的调控新机制

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PNAS：华中科技大学田代实/秦川发现驱动缺血性白质损伤的调控新机制; i" ^; f4 Z0 w( {  |( M5 p
1.        缺血性白质损伤
3 d  M0 ]7 m% O  M- A4 l8 t7 P4 k) P) E2.        细胞外信号调节激酶5（ERK5）! [) o7 S* p+ J
3.        白质高信号（WMH）
6 J" Q! K* [0 a" ^来源：iNature 2026-01-22 10:10
6 j/ Y: b. V( v0 G; H5 N本研究为驱动白质损伤的分子通路提供了有价值的见解，并为Erk5抑制剂在缺血性白质损伤治疗中的临床转化提供了框架。: h1 L% ~% y! M, m) f
缺血性白质损伤是慢性脑低灌注的重要病理特征，可导致认知功能障碍。然而，其潜在的分子机制尚不清楚。
9 N  b7 t9 L4 h0 k2026年1月9日，华中科技大学田代实和秦川共同通讯在PNAS 在线发表题为k5-mediated microglial ferroptosis drives ischemic white matter damage via the Nfatc4–Clptm1l axis的研究论文，该研究通过药物靶点筛选，发现基因预测的细胞外信号调节激酶5（ERK5）表达与较高的白质高信号体积之间存在因果关系，提示其可能作为白质损伤的治疗靶点。利用不同的白质损伤动物模型，作者发现Erk5在小胶质细胞中在缺血性和脱髓鞘损伤后均显著上调，且与白质损伤的严重程度相关。
5 ]) U3 X' L0 C( a; r2 N( r机制上，Erk5通过磷酸化活化T细胞核因子胞质4（Nfatc4）来促进小胶质细胞铁死亡，从而加剧白质损伤；磷酸化的Nfatc4继而激活裂唇腭跨膜蛋白1样蛋白（Clptm1l）的表达，后者是一种参与铁死亡的脂质转运蛋白。* K7 c1 V6 l! e( Q, F' E# |" \% K# W! g
对小胶质细胞中的Erk5进行药理学和遗传学抑制，能有效减轻氧化应激、脂质过氧化和铁死亡，从而减少白质损伤并改善认知功能。这些发现强调了靶向Erk5–Nfatc4–Clptm1l轴作为缺血性白质损伤治疗策略的潜力。本研究为驱动白质损伤的分子通路提供了有价值的见解，并为Erk5抑制剂在缺血性白质损伤治疗中的临床转化提供了框架。* P) j1 B0 D) f  F' |' Q: _2 M
* o; k: k1 P) l+ a/ C
在全球老龄化人口中，脑血管疾病的负担持续加重，其中由缺血性白质损伤引起的血管性认知障碍已成为影响患者生活质量的主要因素，并对全球公共卫生构成重大挑战。流行病学研究一致表明，白质高信号（WMH）的范围与认知功能障碍的程度密切相关，这使白质完整性成为脑血管疾病的关键预后指标。9 }3 Q' d2 v: s! A* a$ c
尽管存在这些临床认识，当前的治疗方案仍然有限，尚无能够直接针对白质损伤发病机制的疾病修饰疗法。这一未满足的医疗需求凸显了对新治疗靶点及更深入理解疾病机制的迫切需求。: I( {6 r8 D% n  x; a: _
传统的药物研发流程面临巨大挑战，其特点是周期长、成本高昂且失败率高，尤其是在后期临床试验阶段。在此背景下，经过遗传学验证的靶点已显示出显著提高的临床成功率，这凸显了在早期发现阶段纳入遗传学证据的价值。孟德尔随机化（MR）已成为该领域的有力工具，它利用遗传变异来模拟随机对照试验，并评估分子靶点与疾病结局之间的因果关系。8 {2 h' J; E/ E$ B% S2 s; Q( {

8 R7 q3 ]" W& A- p$ B9 N' U4 Q实验设计图（图片源自PNAS ）
8 g3 ^+ G* L* Z/ [3 h% l在本研究中，作者采用了一种创新的转化研究框架，将可成药靶点筛选与严格的实验验证相结合。通过这种整合方法，作者确定Erk5是白质保护的一个有前景的治疗靶点。此外，作者系统地阐明了一条驱动小胶质细胞铁死亡的Erk5–Nfatc4–Clptm1l信号轴——这是缺血性白质发病机制中一个先前未被认识的机制。靶向Erk5为缺血性白质损伤提供了潜在的治疗价值，并为其临床应用提供了科学依据。
. r7 f: P/ S6 c) t+ F2 I原文链接：
; J: |6 P) B5 c9 R' Ghttps://doi.org/10.1073/pnas.25217571232 g4 [5 J2 X: W& X: I

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