全新减肥机制，降糖、减脂，不掉肌肉，已完成1期临床试验！

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Cell：司美格鲁肽们迎来强大对手，全新减肥机制，降糖、减脂，不掉肌肉，已完成1期临床试验！
) e/ [# Z3 m" o4 v* q, R- K1.        2 型糖尿病
  u, e1 S1 i- i8 V  w* t- E, t, q2.        GPCR 激酶（GRK）
, P& ~1 I/ Z/ k0 h- l- t9 r3.        β2 肾上腺素受体激动剂
0 Y& k+ r9 p* f2 g$ }. w: K4 k8 S来源：iNature 2026-02-05 13:32+ j6 F) Y2 K$ v6 k
GRK 偏向的β2AR 部分激动剂是用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的可口服替代注射用肠促胰岛素的有前景的选择。
7 O# f+ l! c, P+ x" Q1 A$ p对 G 蛋白偶联受体（GPCR）的偏向性激动作用为开发更安全的药物提供了可能性。目前的研究已经探索了 G 蛋白与β-抑制蛋白之间的平衡；然而，像 GPCR 激酶（GRK）这样的其他转导因子仍未得到充分研究。
" X6 _/ y3 M( m% r9 xGRK2 对β2 肾上腺素能受体（β2AR）介导的葡萄糖摄取至关重要，但β2AR 激动剂由于 Gs/环腺苷酸（cAMP）诱导的心脏副作用以及β-抑制蛋白依赖性的脱敏作用，被认为在血糖管理方面不是理想的临床候选药物。0 Z3 {4 R5 |. R8 G
2025年9月18日，瑞典斯德哥尔摩大学Tore Bengtsson等团队合作在Cell 在线发表题为GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity的研究论文，该研究通过基于配体的虚拟筛选和化学进化，开发出了选择性作用于β2AR 的激动剂，这些激动剂倾向于与 GRK 结合。6 U- a( G& }5 E+ T
这些化合物在高血糖和肥胖的临床前模型中表现良好，并且与标准的β2受体激动剂和肠促胰岛素类似物相比，显示出较低的心脏和肌肉副作用的可能性。此外，针对人类的 1 期临床试验中先导候选物显示出良好的药代动力学特征，并在安慰剂对照的临床试验中具有良好的耐受性。因此，GRK 偏向的β2AR 部分激动剂是用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的可口服替代注射用肠促胰岛素的有前景的选择。
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" C( {, N) _  q" C. U自 19 世纪末儿茶酚胺首次应用于患者身上以来，我们对这些分子所作用的七种跨膜蛋白的理解已取得了显著进展。在临床医学中，针对β2肾上腺素能受体（β2AR）的治疗主要围绕激活或阻断通过异三聚体 G 蛋白（Gs）进行的信号传导展开，Gs 会与腺苷酸环化酶结合，从而催化环腺苷酸（cAMP）的生成。, U# E! ~* w, F( P
例如，β受体阻滞剂广泛用于治疗心血管疾病，包括心力衰竭、冠状动脉疾病、心律失常和高血压，而激动剂则用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病——所有这些药物都通过降低（β受体阻滞剂）或增加（β-AR 激动剂）cAMP 的生成而具有明确的作用机制。
3 h& r) U- ]0 t( ?% e除了以它们命名的 G 蛋白之外，激动剂占据的 G 蛋白偶联受体（GPCR）还可以与 GPCR 激酶（GRK）结合，这些激酶会磷酸化特定的胞质残基，从而促进β-抑制蛋白的结合，并使通过异三聚体 G 蛋白的信号传导失活。( R7 ^8 p5 W9 W! k/ l! x) N7 U8 u
与普遍的看法相反，受体信号传导并非以 GRK 和β-抑制蛋白的顺序结合而结束。事实上，有人提出β2AR 也通过β-抑制蛋白进行信号传导，并且在没有 G 蛋白激活的情况下也能这样做，这取决于细胞环境。这些发现不仅限于肾上腺素受体，而且已被证明广泛适用于 GPCR 超家族的其他成员。4 v- G+ P& C- n5 B
由于 G 蛋白或抑制蛋白的耦合所导致的生理结果的差异，推动了药物发现工作的进展，以通过偏向性激动作用选择性地在受体-转导耦合水平上引导通路的激活。配体通路偏向性描述了对一种转导器相对于另一种转导器的偏好变化，并且可以用来引导生理结果。在某些β受体阻滞剂（如卡维地洛）的作用机制中，通过β-抑制蛋白信号传导产生的偏向性激动作用被认为具有心脏保护作用。
/ Y# Y, T/ c  P* k对于许多受体（包括β2受体），由GRKs（G蛋白偶联受体激酶）进行的磷酸化以及随后的β-抑制蛋白的募集，有助于受体介导的内吞作用——这一过程可能会影响药物作用的持续时间。" K* j) M; m+ |- W! i/ N$ P
GRKs通常被描绘为G蛋白与抑制蛋白之间的分子中介体，但除了在受体磷酸化以引导抑制蛋白募集和执行支架功能方面的作用外，它们本身并非G蛋白偶联受体信号传导的熟知介导者，而且那些偏好与GRK偶联而牺牲G蛋白和抑制蛋白的激动剂尚未被描述出来。* X/ R. ]& T7 W0 b0 V) k
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文章模式图（图源自Cell ）
( |; k1 f' Z4 Q, \3 m0 Oβ2 肾上腺素受体激动剂的一个有趣特性是，它们能够以依赖 GRK2、不依赖胰岛素的方式促进肌肉中的葡萄糖摄取。鉴于胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取减少是 2 型糖尿病发展过程中的常见现象，这种内在特性为口服替代注射型肠促胰岛素类似物提供了希望。1 h" o* _. V  b' B. T0 Y  Z6 F+ Z  _# g
然而，β-受体的全身激活会导致 Gs 诱导的 cAMP 生成，从而导致心率、收缩力的危险性增加，甚至可能引发心律失常，同时长期治疗还会导致β-受体停靠蛋白介导的受体下调，因此平衡型激动剂不太可能成为理想的药物候选者。/ R* S7 w4 I# d: e( v% z9 d0 o  f
该研究通过基于配体的虚拟筛选和化学进化，开发出了选择性作用于β2AR 的激动剂，这些激动剂倾向于与 GRK 结合。这些化合物在高血糖和肥胖的临床前模型中表现良好，并且与标准的β2受体激动剂和肠促胰岛素类似物相比，显示出较低的心脏和肌肉副作用的可能性。
! [3 d4 ?7 X$ k) B# Z1 D此外，先导候选物显示出良好的药代动力学特征，并在安慰剂对照的临床试验中具有良好的耐受性。因此，GRK 偏向的β2AR 部分激动剂是用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的可口服替代注射用肠促胰岛素的有前景的选择。, E( g$ v! {- n+ p! e
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0
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